血管周围间隙在帕金森病中的研究进展

郭璇珠综述， 陈丽萍审校

血管周围间隙(perivascular space，PVS)，又称Virchow-Robin间隙，是脑部小血管(不包括毛细血管)周围介于两层软脑膜之间的充满液体的隔间，该管道用于脑脊液(cerebro-spinal fluid，CSF)和间质液交换以及清除脑内废物。常见于基底节(basal ganglia，BG)、半卵圆中心(centrum semiovale,CSO)、中脑和皮质下白质等区域[1]。正常的PVS直径一般小于2 mm，若大于，则称为扩张的PVS(enlarged perivascular space，EPVS)[2]，目前被认为是代谢、遗传、血管疾病以及神经退行性疾病等的特征[1]。

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一种慢性神经退行性疾病，表现为运动和非运动症状的改变，以多巴胺能神经元变性和异常α-突触核蛋白沉积为主要病理特征[3]。目前，越来越多的证据表明PVS与PD密切相关。本文从PVS与PD相关联系方面进行综述。

1 PVS在帕金森病中的可能病理机制

1.1 α-突触核蛋白和多巴胺能神经元 PVS有助于清除大脑中异常的α-突触核蛋白[4]。在PD中，由于α-突触核蛋白沉积增加，可能积聚在PVS中，导致EPVS的产生[5]。多巴胺能神经元变性也会产生过多的代谢废物，积聚在PVS中，导致阻塞，加重PVS负担[6]。Li等[7]发现PD患者BG和黑质中有较多EPVS，且在黑质附近比健康对照组有更多的EPVS，该差异可能与黑质中多巴胺能神经元的变性有关。

积累的α-突触核蛋白可能转化为寡聚α-突触核蛋白和路易小体，继而损害多巴胺能神经元[8]，减少多巴胺转运蛋白摄取[7]。且α-突触核蛋白的过度聚集会诱导胶质细胞激活，随后导致炎症细胞因子的释放，并最终加剧多巴胺能神经元的退化[5]。

1.2 类淋巴系统 新发现的类淋巴系统(Glymphatic系统)是位于PVS内的液体系统，在清除大脑中的废物(如α-突触核蛋白等)方面也起着重要作用。且在睡眠期间通过PVS更有效地排出间质液和代谢废物，而在清醒状态时参与较少[3]。大量CSF通过星形胶质细胞末端足突间隙和AQP4水通道蛋白，经动脉周围间隙流入间质后，驱动着间质液和间质溶质进入深引流静脉周围的静脉周围空间，最终清除大脑中的废物[5,9]。

有研究通过阻断PD小鼠模型的颅外淋巴引流促进了脑实质中α-突触核蛋白的积累，使星形胶质细胞上 AQP4 极性破坏，并激活小胶质细胞[10]，进而导致反应性星形胶质细胞增生，从而加剧了类淋巴系统清除缺陷，这一过程又促进了α-突触核蛋白相关病理[5]。

1.3 毒性CSF蛋白 毒性CSF蛋白包括tau蛋白与Aβ42等。tau蛋白是一种微管相关蛋白，在多种神经退行性疾病可能被释放到细胞外间隙。同时α-突触核蛋白可以加速tau蛋白的磷酸化，二者相互作用可能诱导这两种蛋白的纤维化[7]。多数研究认为PD患者CSF中tau蛋白增加，然而也有研究发现CSF中的tau蛋白变化不明显[7,11]。研究发现黑质中有EPVS的PD患者神经元变性程度更高，且比没有的患者表达出更多的tau蛋白[7]。最近一项研究表明BG-PVS与PD的认知能力下降独立相关，这种关联可能部分由毒性CSF蛋白介导[12]。

1.4 脑部微结构改变 脑部微结构的改变也可能是PVS相关机制的重要组成部分[6]。多数晚期PD患者有白质微结构的脱髓鞘和轴突变性[13]。BG中的PVS数量与深部白质高信号负荷相关，与轴突的脱髓鞘和稀疏相对应[14]。PVS负荷的严重程度与邻近白质纤维的完整性有关，影响邻近白质的微观结构[6]。

1.5 其他 多种遗传和环境因素可能导致黑质多巴胺能神经元退化，产生过多神经元碎片以及其他代谢废物[5]，并堆积在PVS，导致代偿性扩张。另外，神经元和胶质细胞的丧失也可能导致局部脑组织萎缩，在血管和脑实质之间形成更大的空间[7]，即导致EPVS。上述过程可能会相互作用并循环往复，从而对黑质的损害不断增加[7]。尽管PD伴黑质EPVS患者表现出较低的DAT摄取率，但相关性并不显著[7]。

2 PVS与帕金森病症状

2.1 PVS与帕金森病的行为障碍 BG中的EPVS及深部脑室四周白质高信号(white matter hyperintensities,WMH)与PD患者的运动损伤密切相关，甚至可能会加重运动症状，特别是运动迟缓和僵硬[15]。PVS可能导致运动症状的特征性不对称,运动症状较严重的肢体同侧苍白球有更多EPVS[16]。其次，BG中正常大小PVS(normal-sized PVS，nPVS)与运动表型也存在联系，常见于冻结步态，并且是冻结步态的生物标志物[1]。且有研究证明WMH与BG-nPVS之间呈正相关[1]。此外，Shen等[6]认为左脑BG的PVS数可以反映PD运动症状的严重程度和进展，右脑PVS数较多的患者需要更高剂量的抗PD药物，这与PD可能存在PVS通路功能障碍的假说一致。

EPVS对PD运动症状的影响涉及多个部位及通路。纹状体-丘脑-皮质通路是PD运动迟缓的重要神经通路，而包括丘脑底核、桥脑脚核、视觉空间和执行网络在内的通路被认为与步态和姿势损害有关[17]。总之，白质和皮质下网络完整性对于保持步态和平衡至关重要，损坏则可能会出现运动障碍。

2.2 PVS与帕金森病的认知障碍

2.2.1 脑血管病变 脑血管病变可影响PD的运动和认知功能障碍，且与PD的疾病严重程度有关，其主要亚型脑小血管病，目前被认为是PD患者认知损害的危险因素[18]。脑小血管疾病和PD之间的相互作用机制，包括破坏多巴胺能和非多巴胺能通路以及共同的大脑网络[19]。

在脑血管疾病中，高血压是疾病严重程度的最重要预测因素。有研究证实BG-PVS负荷与高血压血管病变和血管性认知损害有关，且BG-PVS的严重程度与PD患者的认知功能减退独立相关，这提示PD患者的认知障碍可能与高血压血管病变有关[20]。

2.2.2 WMH 严重的WMH是PD认知功能下降的独立预测因子，并且WMH可以作为疾病快速进展和PD患者转化为痴呆的替代标志物[20]。WMH与BG-EPVS负荷相关[21]。而高血压又是BG-EPVS和WMH的公认危险因素。因此，一些研究开始尝试推测EPVS介导WMH对PD患者相关症状的潜在作用。

Shin等[15]证明BG-EPVS对认知的影响是通过WMH介导的，主要是脑室周围WMH，深部WMH对认知的影响不显著，而影响运动功能却无需WMH的介导。BG-EPVS与认知和运动症状都相关。WMH可能会加重已经有缺陷的神经元连接，从而增加认知功能障碍[20]。此外，WMH(特别是脑室周围WMH)可能导致其他非记忆领域的认知功能障碍，这可能与起源于Mynert基底核的胆碱能通路有关[18]。

2.2.3 其他 血氧水平依赖(blood oxygen level dependent，BOLD)信号和相关的生理调节为CSF流量提供了睡眠相关的动力学，且确实发现了强烈的脑脊液运动与大的BOLD信号相耦合[22]。有研究推测BOLD和CSF偶联与类淋巴系统的联系可能与PD认知功能障碍有关,且其仅在认知能力下降的PD患者中显著降低[3]。

虽然有一些人认为APOEε4等位基因在PD的认知障碍中起重要作用[23]，但另外一些研究未能发现APOEε4等位基因在PD认知衰退中的显著相关性[15]。

3 PVS在帕金森病中的影像评估

3.1 磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI) PVS在MRI中的表现跟随血管走行，因其内充满了类似脑脊液的液体，故信号强度类似于CSF，主要表现出T2特性，即T1加权图像及FLAIR图像呈低信号，T2加权图像上呈高信号[24]。事实上，T2像目前被认为是可视化PVS的最合适序列，与T1像相比，其在白质的对比度更高[24]。形状取决于血管与图像采集平面的相对位置[24]。据报道，MRI可见的BG-PVS可能是预测帕金森病认知功能减退的有用影像指标[20]。

通过改进成像序列和后处理技术，超高场MRI即7T-MRI扫描逐渐发展起来，进一步提高对PVS的研究精度。最近的几项研究表明使用超高场磁共振成像是可行的，并提供了准确识别和定量PVS的可能性，是评估尺寸较小的PVS的可靠工具[1,6,24]。

亚毫米MRI，即通过对MRI脉冲序列的改进，可以在亚毫米级别实现更精细的全脑覆盖的新型MRI也在不断发展。Barisano等[25]首次使用亚毫米MRI对PVS进行了定量分析，成功显示脑中PVS分布。

3.2 弥散张量成像(diffusion tensor imaging,DTI) DTI衍生特征反映了周围脑组织和来自PVS的液体的扩散特性，因此EPVS可能对DTI特征产生重大影响。Taoka等[26]在阿尔兹海默病患者中首次使用DTI-ALPS通过对侧脑室沿血管周围空间以及投射纤维和关联纤维扩散率的分析，成功评估了脑内类淋巴系统的活性。有研究观察到有EPVS的PD患者中DTI有相应改变[2]。PD中单侧大脑半球PVS负荷与同侧DTI衍生特征显著相关[6]。最近一项研究成功用DTI-ALPS评估了PD患者α-突触核蛋白在EPVS的蓄积[27]。

3.3 其他 Kiviniem等[28]的研究表明，低频(<0.1 Hz)静息功能磁共振成像BOLD信号与脑脊液动力学有关，可通过测定类淋巴系统间接研究EPVS[3]。近几年使用鞘内注射增强MRI对EPVS的研究也在不断发展[26]，但因具有侵入性，缺乏相关临床相关研究。此外，Lee等[29]发现PD中纹状体EPVS无法用多巴胺转运体正电子发射断层扫描，即DAT-PET进行评估。

4 PVS负荷

PVS负荷的定义为反映PVS增大程度的PVS量化指标，包括PVS个数和体积。前面的多个研究已提到PVS负荷与PD的相关性。因PVS的负荷与白质高强度相关，故PVS导致的某些改变可能反映在邻近的白质[14]。最近一项使用7TMRI的研究获得PD的PVS负荷与运动症状严重程度有关的证据以及与认知功能和情绪状态显著相关的结果[6]。高EPVS负荷还可能会导致局部神经解剖结构的破坏，导致嗅觉和注意力处理速度等特定症状的恶化[30]。

5 总结与展望

尽管PD与PVS相关研究在近几年呈现出一种热门趋势，但目前大多数为临床研究，相应基础研究较少，这可能成为未来研究的热点。且二者之间的相关机制仍不是很明确，大多研究聚焦于基底节，其他区域知之甚少，需要进一步研究发现。此外，PVS的影像评估方法是又一热门研究领域。PVS的一些相关因素，例如内脏脂肪组织[21]、体重指数[25]等也可能与PD有关，但目前没有相关研究。

总之，我们可以在已证实的依据的基础上进一步通过PVS来进行PD的治疗，并可以通过对相关病理、疾病及危险因素的间接治疗来防治PD。未来研究应该进一步发展测量PVS相关的影像技术及基础性研究，在此基础上，可以使相应机制的研究发展更加快速，并对帕金森病的临床治疗提供更加有用的依据。