癫痫发作的昼夜分布及机制

李荣姬综述， 孙美珍审校

癫痫是常见的神经系统疾病之一，癫痫发作的不可预测性给癫痫患者及家属带来了难以负担的精神压力，严重影响了癫痫患者的生活质量。近些年来，许多学者发现癫痫发作有一定的生物节律，不同部位癫痫、不同类型癫痫在不同状态、不同时段的发作频率不同。但关于癫痫发作规律的机制非常复杂，许多学者提出多种假说。本文对以往的研究进行回顾总结，从癫痫发作的昼夜分布及可能涉及的机制两方面进行阐述，以便为癫痫发作的预测、诊断和治疗提供新思路。

1 癫痫发作的昼夜分布

许多学者发现癫痫发作与睡眠觉醒周期有关， 80%～98%的癫痫患者存在昼夜节律模式[1]。与清醒时相比，部分性癫痫发作在睡眠期间更为普遍[2]，且癫痫发作的发生率在不同的睡眠阶段是不同的，48%～61%的癫痫发作发生在NREM睡眠的Ⅱ期，其次是Ⅰ期，而NREM Ⅲ期出现较少，REM期则癫痫发作更少甚至没有[3]。这可能是因为不同醒睡时期的机制不同，神经元兴奋性及癫痫发作阈值不同，且不同部位起源、不同类型的癫痫发作也有其相应的时间偏好。

1.1 不同部位癫痫的昼夜分布

1.1.1 额叶癫痫 关于额叶癫痫的发作，许多学者研究一致认为额叶癫痫发作多发生在夜间及睡眠时[4～7]。关于其在24 h内的发作高峰时间段分布，大部分学者发现无论成人或儿童，癫痫发作常在凌晨后发生，多在24:00-6:00[5,7～9]，而Durazzo等人[4]发现额叶癫痫的发作高峰在4:00-7:00，低谷在16:00-19:00，与前几位的研究结果并不一致。此外，在Sriram Ramgopal等人[9]的研究中发现，并非所有儿童的额叶癫痫发作都分布在凌晨以后，不同年龄段中额叶癫痫发作的时相和高峰时段不同，其发现婴儿(≤3岁)清醒时多，儿童(3～12岁)在21:00-24:00、24:00-3:00发作较多，青少年(≥12岁)睡眠时多，在6:00-12:00较多，这表明，不同年龄组对昼夜节律的变化有着不同的癫痫发作易感性。

1.1.2 颞叶癫痫 大多数学者针对成人的研究结果显示颞叶癫痫发作大多分布在白天清醒时，且常出现在中午至午后的几个小时内，分布在11:00-19:00[5,10～12]，内侧颞叶癫痫和新皮质颞叶癫痫发作均分布在此时间段内，但新皮质颞叶癫痫的发作高峰稍晚于内侧颞叶癫痫的[4,6]。此外，Gurkas等人[4,7]发现颞叶癫痫发作还有一个次要高峰在06:00-10:00。对儿童颞叶癫痫来讲，Loddenkemper[8]发现颞叶癫痫发作主要发生在清醒时和夜间，发作时间段在21:00-9:00；Ramgopal[9]针对不同年龄段的患儿研究发现，颞叶癫痫发作在婴儿中3:00-6:00出现癫痫发作高峰，儿童没有发作高峰，但颞叶癫痫发作频率明显高于婴儿和青少年，青少年在12:00-15:00发作较多，与成人相似。

1.1.3 顶叶癫痫 对于成人来讲，Durazzo[4]发现顶叶癫痫发作在夜间发作较频繁，高峰在4:00-7:00；Hofstra[5]则发现顶叶癫痫发作在17:00-23:00达到峰值。儿童的顶叶癫痫发作多发生在睡眠中，Loddenkemper[8]的结果示儿童发作时间集中在6:00-9:00；Ramgopal等人[9]发现儿童和青少年的发作高峰在3:00-6:00。

1.1.4 枕叶癫痫 许多学者的研究结果示枕叶癫痫发生在白天清醒时更多见[4,6～9]，而不同年龄段的患者发作高峰不一致。

Durazzo[4]发现成人枕叶癫痫与额叶和顶叶癫痫发作与呈180°的异相，在16:00-19:00达到高峰，与额叶、顶叶癫痫发作达到最低水平的时间相同，低谷在4:00-7:00，恰好是额叶、顶叶癫痫发作的高峰。关于儿童的研究发现枕叶癫痫发作有2个高峰，分别在白天9:00-12:00和15:00-18:00[7,8]。

1.1.5 多脑叶癫痫 Loddenkemper[7]发现儿童多脑叶癫痫发作在睡眠中更常见。Sriram Ramgopal等人[9]发现对于多脑叶性癫痫的发作，婴儿在9:00-12:00、15:00-18:00，白天和清醒时较多，儿童在24:00-3:00和6:00-9:00发作较多，青少年在6:00-9:00发作较多，在患有多脑叶癫痫儿童和青少年中未发现睡眠/觉醒或白天/夜间发作模式。

1.2 不同类型癫痫发作的昼夜分布

1.2.1 强直性、强直-阵挛性发作 多数学者研究显示，强直性、强直-阵挛性发作在睡眠中更常见，白天/夜间的分布没有差异[7～9,13]，强直性癫痫发作有2个高峰：分别是6:00-9:00和21:00-24:00，强直-阵挛发作在6:00-9:00达到高峰[13]。

1.2.2 阵挛性发作 Zarowski[13]的研究提示阵挛性发作在清醒时更常见，阵挛发作有两个高峰：6:00-9:00和12:00-15:00。而Esra Gurkas等人[7,9]的研究示阵挛性发作在睡眠时发作频率更高。

1.2.3 自动症、过度运动 多发生在夜间睡眠时[7～9]。

1.2.4 肌阵挛发作 Sriram Ramgopal[9]研究发现肌阵挛发作更容易发生在睡眠时，而Loddenkemper等人[7,8,13]的研究显示肌阵挛发作发生在白天清醒时较多，发作高峰在6:00-12:00。

1.2.5 癫痫痉挛 所有关于癫痫痉挛的研究一致发现癫痫痉挛发生在清醒时[7～9,13,14]，Zarowski[13]发现癫痫痉挛有两个高峰：6:00-9:00和15:00-18:00。

1.2.6 其他类型发作 失张力性、失神性、先兆性、认知障碍性(dyscognitive)、痴笑性(gelastic)、低运动性(或称动作减少性hypomotor)发作多发生在清醒时，失神发作主要发生在9:00-12:00和21:00-24:00[7,8,13]，失张力性发作主要发生在12:00-18:00。

2 癫痫发作呈昼夜节律的机制

昼夜节律是在内源性生物钟的调控下在生理和行为上产生的以大约24 h为周期的节律性变化。目前关于癫痫发作昼夜节律机制的研究还不完全清楚。但大部分学者认为主要包括分子和内分泌等机制。

2.1 分子机制 哺乳动物的昼夜节律由位于下丘脑视交叉上核(suprachiasmatic nuclei,SCN)的主昼夜节律起搏器协调，SCN通过视网膜-下丘脑束[15]直接从含有黑视素的固有光敏性视网膜神经节细胞接收光信息(最显著的时间信号之一)，将信息与其他非光时间信号整合，产生并施加节律，并同步脑的其他区域和周围器官中的依赖性振荡器，因此，生理和行为功能的昼夜节律得以表达。关于昼夜节律的分子机制主要有以下两个假说。

2.1.1 CLOCK-BMAL1反馈环路 昼夜节律振荡器的分子机制是由一组核心时钟基因组成的细胞自主转录-翻译反馈环，包括BMAL-1(brain muscle ARNT-like 1)、时钟昼夜节律调节器(clock circadian regulator，CLOCK)、PERIOD (PER1、PER2、PER3)和CRYPTOCHROME (CRY1和CRY2)。其中BMAL-1和CLOCK是正性调控基因，PER和CRY是负性调控基因。BMAL-1和CLOCK在昼夜节律早期异源二聚化，在细胞质中形成一个大型复合体，并在被蛋白激酶(如CK1ε/δ)磷酸化后转移到细胞核，激活PER和CRY基因的转录。在昼夜节律的早期，含有PER和CRY的复合物抑制BMAL1-CLOCK介导的转录。在昼夜节律的晚期，PER-CRY复合物降解，循环再次开始，一个循环大约24 h[16]。CLOCK、BMAL1和PER1根据环境的变化而被乙酰化，从而调节核心时钟蛋白的活性。此外，还有一个反馈环路与核激素受体如ROR(RORa、RORb和RORc)和REV-ERBα/β一起工作，以调节时钟控制基因(clock-controlled genes，CCGs)和时钟调节基因的表达。一些昼夜节律调节剂，如DEC1/2(也称为BHLHE40/41)、DBP和E4BP4(也称为NFIL3)对昼夜节律的调节起到“修饰”作用。BMAL1-CLOCK复合物激活核受体和ROR的表达，最终分别竞争抑制或激活BMAL-1转录[17]。这种多步骤的调节，导致 24 h周期的中断、缩短或延长。

BMAL-1、CLOCK、PER和CRY等基因与昼夜变化息息相关，其缺失或表达减少影响神经元的警觉状态以及兴奋性和抑制性平衡，改变癫痫发作阈值，从而影响癫痫活动及癫痫发作的节律模式[18]。

2.1.2 mTOR信号通路 近些年来，越来越多的研究结果表明，核心时钟基因和mTOR信号通路之间存在密切的相互作用。mTOR途径的关键分子(如关键翻译因子4EBP1或S6K1)可以通过调节蛋白质合成来改变昼夜节律主时钟基因CLOCK的周期和幅度。mTORC1激酶S6K1通过磷酸化激活BMAL1，磷酸化的BMAL1分子与翻译因子聚集以促进蛋白质合成，而蛋白质合成、显示又依赖于BMAL1的昼夜节律变化[19]。有研究显示，一种高活性的mTOR通路容易改变BMAL1-CLOCK复合物及其下游转录因子的功能，从而促进癫痫的发生[20]。mTOR信号通路在调节基因转录和蛋白质翻译中起着重要作用，并已深入参与多种生理和病理条件。该通路也被认为是获得性癫痫和少数突变性疾病所致癫痫的主要信号通路[17]。除上述两种分子信号通路外，SCN还可以通过腹侧和背侧脑室旁下区和背内侧核与内侧视前区、腹外侧视前核、室旁核和外侧核相连，此外，还与其他脑区域连接，如松果体、丘脑和边缘系统。这些连接以及皮质-丘脑连接与一些癫痫网络密切相关，可能代表了特定癫痫昼夜分布和癫痫发作模式的部分病理生理学基础[21]。

2.2 内分泌机制

2.2.1 皮质醇 SCN与下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴相连，直接建立皮质醇的分泌节律。皮质醇浓度的昼夜变化可能会影响身体内许多重要的稳态过程，包括神经元兴奋性和抑制性之间的平衡。许多研究显示癫痫发作与皮质醇节律呈明显的相关性，但目前关于皮质醇引起癫痫发作昼夜分布差异的机制并不清楚，许多学者认为皮质醇可能通过GABA水平影响神经元的兴奋性和癫痫发作阈值，可能对信号转导和癫痫发作易感性产生重大影响[22]。

2.2.2 褪黑素 褪黑素的产生是由色氨酸和5-羟色胺在许多受光/暗循环影响的酶的控制下合成的。褪黑素的抗癫痫作用可能是因为以下几点：(1)褪黑素可增加脑内GABA浓度和亲和力，因此可能增强GABAa/苯二氮卓受体结合[23];(2)褪黑素可通过其抗氧化活性清除自由基，降低神经元的兴奋性。据报道，褪黑素的抗氧化活性包括清除活性氧，如羟基自由基和一氧化氮、抑制脂质过氧化、减少氧化产物，如丙二醛；增加抗氧化防御系统酶，如铜和锌超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶和谷胱甘肽还原酶，增加细胞内谷胱甘肽水平[23];(3)褪黑素可通过其MT3受体抑制钙流入神经元并与钙-钙调蛋白复合物结合，从而抑制神经元一氧化氮合酶(nNOS)活性，并通过增加γ-氨基丁酸a(GABAa)-氯离子通道增加氯的细胞膜渗透性来减少NO生成，从而降低N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)的兴奋作用[23];(4)褪黑素可能作用于脑的钠钾泵。实验模型表明，脑Nat/K(t)ATP酶活性降低可能导致癫痫发作，褪黑素可能通过增加Nat/K(t)-ATP酶活性来调节钠泵功能[23];(5)褪黑素的生理效应也可能涉及纹状体多巴胺能神经元，通过减少多巴胺D1和D2受体的活性，反过来抑制谷氨酸释放[23]，降低神经元兴奋性;(6)Banach等人[24]证明，褪黑素代谢的副产物所形成的犬尿酸是一种强有力的内源性抗惊厥药。

2.2.3 5-羟色胺 5-羟色胺是褪黑素的前体，与睡眠-觉醒模式的调节有关。5-羟色胺通常通过G-蛋白偶联受体进行转导，以调节神经元兴奋性[25]。有证据表明5-羟色胺的减弱可能诱发或增加癫痫发作，而5-羟色胺功能的增强则可能具有抗惊厥作用。正常的5-羟色胺水平可能对癫痫活动有抑制作用。在实验动物模型中，脑5-HT的减少导致神经元兴奋性增加、癫痫阈值降低。5-HT可以通过其7个亚家族14个受体亚型直接或间接地去极化或超极化神经元， 5-HT1受体依赖性抗癫痫机制可能是GABA能神经元释放GABA增加所致[26]。

2.2.4 腺苷 有学者证明，癫痫发作引起腺苷释放，释放的腺苷又能介导癫痫发作的终止[27]。腺苷可能在γ-氨基丁酸(GABA)调节神经元兴奋性中发挥作用[28]。脑内内源性细胞外腺苷水平在很大程度上依赖于腺苷循环，即三磷酸腺苷(ATP)快速分解为腺苷，腺苷循环通过腺苷激酶(adenosine kinase,ADK)进行磷酸化。长期清醒后，由于在清醒期间大量消耗ATP，大脑中的腺苷水平升高，大脑能量水平降低，以恢复睡眠状态[29]。在从清醒到睡眠的过渡期，腺苷的下降可能解释了为何在睡眠期间更频繁出现癫痫的发作。

2.2.5 组胺 组胺在调节睡眠-觉醒、神经元兴奋性方面具有重要作用。组胺通过4种G蛋白偶联受体(H1-H4)发挥作用，其中组胺H3受体可以调节脑不同部位的乙酰胆碱、谷氨酸、GABA、NE-血清素、多巴胺等神经递质的释放[30]。组胺的这些受体似乎通过调节组胺释放导致癫痫发作不同症状的发生。

2.2.6 其他 如催乳素、生长激素、下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)、下丘脑-垂体-性腺轴、核心体温、心率等机制也与癫痫发作的昼夜分布相关，然而关于这些因素引起癫痫节律的原因都尚未可知。此外，研究发现，血脑屏障的通透性也受SCN的调控，激素、细胞因子和外源性物质从血液进入大脑的过程取决于1 d中的时间[31]。其他内源性分子在脑脊液(CSF)中也表现出昼夜节律，但这些周期中的大多数机制尚不清楚[32]。总之，关于癫痫的发作规律，不同学者的研究结果具有差异；而癫痫发作所涉及的相关机制，目前仍在探索阶段。因此，了解癫痫的发作规律及机制，可有助于癫痫的诊断、定位，预测癫痫发作，减轻癫痫患者及家属的精神、经济负担，并可给予精准的治疗，缓解患者的痛苦。研究癫痫的发作节律有助于发现癫痫发作机制，对癫痫的预防及治疗具有重要指导意义。