儿童不明原因严重急性肝炎述评

庄辉

北京大学医学部病原生物学系与感染病研究中心（北京 100191）

2022年3月31日英国苏格兰卫生局发布苏格兰儿童不明原因严重急性肝炎增多，4月1日英国卫生部向世界卫生组织（World Health Organization，WHO）报告该疫情[1]，4 月5 日WHO 向全球发布疫情警报[2]。由于本病病情重、侵犯健康幼儿、可进展为暴发性肝炎和肝移植，且发生在冠状病毒病-19（coronavirus disease-2019，COVID-19）大流行期间，因此，很快受到国际上的重视。本病最早发生在英国，尔后许多国家也相继报告[2-4]。

1 流行病学

1.1 全球病例分布

截至2022 年7 月8 日全球35 个国家共报告1 010例儿童不明原因严重急性肝炎可疑或流行病学相关病例，其中欧洲最多（484 例），美洲其次（435 例），西太、中东和东南亚地区分别为70 例、19 例和2 例；肝移植46 例（4.6%），死亡22 例（2.2%），全球不同地区和国家病例分布见表1。美国报告的病例数最多，占33.1%（334/1 010），英国其次，占26.9%（272/1 010），墨西哥第三，占6.8%（69/1 010），日本第四，占6.6%（67/1 010）。

表1 2021年10月1日至2022年7月8日全球儿童不明原因严重急性肝炎可疑或流行病学相关病例按WHO地区分布Table 1 Global distribution of probable or epidemiologically linked cases of severe acute hepatitis of unknown aetiology in children by WHO region from October 1，2021 to July 8，2022

1.2 流行趋势

对571 例（占所有可疑病例57%）有发病日期资料的可疑病例分析表明，本病最早发生于2021 年10 月1日，从2022年3月发病明显增多，于2022年5月达最高峰，每周维持在26～39例，从6 月开始下降，至7 月中旬降至最低，见图1[5]。全球各区域的流行趋势基本一致，但因多数国家对本病的报告滞后，且疾病监测系统不够健全，可能低估本病的流行。

图1 2021年10月1日至2022年7月8日全球儿童不明原因严重急性肝炎可疑或流行病学相关病例发病时间分布Figure 1 Global time distribution of probable or epidemiologically linked cases of severe acute hepatitis of unknown aetiology in children from October 1，2021 to July 8，2022

1.3 性别和年龄分布

对478 例有性别和年龄资料的本病可疑病例分析表明，其中48%（232/479）为男性，52%为女性（247/479）。绝大多数患者为6 岁以下，无1 例成人患者（见图2）。

图2 从2021年10月1日至2022年7月8日儿童不明原因严重急性肝炎可疑病例年龄和性别分布Figure 2 Age and gender distribution of probable cases of severe acute hepatitis of unknownaetiology in children from October1，2021toJuly8，2022

1.4 其他流行病学特点

病例呈散发，无聚集性；本病在同一国家的不同地区发生；病例间无流行病学关联，仅个别病例有接触史；患者无疫区旅游史、无特殊毒物、药品、食品和饮水暴露史[6-9]。

2 诊断

欧洲疾病预防控制中心（European Centre for Dis⁃ease Prevention and Control，ECDC）、WHO、欧盟和欧洲经济区（European Union and European Economic Area，EU/EEA）和英国健康与安全管理局（UK Health Secu⁃rity Agency，UKHSA）分别提出了儿童不明原因严重急性肝炎确证、可疑和流行病学相关病例的定义（见表2）[6，8-10]。ECDC 和WHO 只提出可疑和流行病学相关病例的定义，而EU/EEA和UKHSA则提出确证、可疑和流行病学相关病例的定义。由于至今本病病因尚不明确，因此，目前确证病例尚难诊断，只能诊断为可疑或流行病学相关病例。

表2 儿童不明原因严重急性肝炎病例定义Table 2 Definitions of cases of severe acute hepatitis of unknown aetiology in children

3 临床表现

UKHSA 分析了81 例儿童不明原因严重急性肝炎病例的主要临床症状，见图3[10]。

图3 81例不明原因儿童急性严重肝炎病例的主要临床症状Figure 3 Main clinical symptoms of 81 cases of acute severe hepatitis of unknown aetiology in children

KELGERI等[11]对英国伦敦一所儿童肝移植中心从2022年1月1日至4月11日符合UKHSA确证病例定义的44 例患者进行回顾性调查，患者中位数年龄为4 岁（1～ 7 岁），黄疸93%（41/44），呕吐54%（24/44），腹泻32%（14/44）。腹部超声检查发现：胆囊壁增厚45%（20/44），轻度肝肿大27%（12/44），轻度脾肿大8%（18/44），检测到腹部淋巴结6%（14/44），腹水1%（2/44），肝实质呈星空状图像2%（4/44）；发生急性肝衰竭14%（6/44），但无1例死亡，所有病例（包括6例肝移植）均康复出院。

4 病因

关于不明原因儿童严重急性肝炎的病因，有如下研究，但至今仍未被证实。

4.1 COVID-19 病毒（severe acute respiratory syn⁃drome coronavirus 2，SARS-CoV-2）

美国报告，9 例本病患儿无1 例SARS-CoV-2 阳性[9]。英国检测2022 年1～ 4 月共计44 例本病患儿，SARS-CoV-2 阳性率仅为16%，显著低于同期该年龄组的SARS-CoV-2 阳性率（1～ 4 岁组和5～ 11 岁组分别为47%和67%）[10，12]。英国HO等[13]检测9 例本病患儿，无1例SARS-CoV-2阳性。UKHSA报告，本病患儿COVID-19抗体阳性率与年龄配对的对照组无差异[14]。此外，英国儿童不明原因严重急性肝炎患儿中，无1例接种过COVID-19疫苗。上述数据表明，SARS-CoV-2现症或既往感染及COVID-19疫苗接种与本病无关[15]。全球COVID-19大流行2年后，才发生本病流行。上述研究结果均不支持SARS-CoV-2感染与本病有关。

4.2 人类腺病毒41型（human adenovirus 41，HAdV 41）

英国检测53 例本病患儿，其中40 例（75%）HAdV阳性，血液/血清样本的检出率明显高于粪便和呼吸道样本。对11 份阳性样本进行分型，均为HAdV 41F[10]。美国报告，阿拉巴马儿童医院住院的9 例不明原因严重急性肝炎，住院时均伴有HAdV感染[9]。

目前支持HAdV 为本病病因的依据是：①本病患儿HAdV检出率高达45%～77%[10]；②肝移植患儿血中腺病毒DNA 水平较非肝移植患儿高12倍[6-7]；③本病发病与HAdV 感染的年龄段一致[10]；④有文献报道，动物实验感染HAdV后发生严重肝炎[16]。

不支持HAdV 为本病病因的依据是：①既往多报道免疫功能低下者感染HAdV 后发生严重急性肝炎[17-22]；②无肝组织学、免疫组化、免疫电镜等法检出肝内HAdV 结果[10]；③无HAdV 全基因组测序结果[10]；④约30%病例HAdV阴性，但检测到其他病毒[10]。

4.3 环境和食品中毒物

UKHSA对患儿所在环境、人口统计数据、食品、水源等进行了回顾性调查，发现一些食品材料可能被污染；水中曾检出腺病毒，但未被证实与本病有关[23]。

4.4 超抗原介导的肝细胞损伤（superantigen-mediated hepatocellular injury）

BRODIN等[24]认为超抗原介导免疫细胞激活可能是儿童不明原因严重急性肝炎的发病机制，SARSCoV-2 可定植在胃肠道，通过肠道上皮细胞不断释放含超抗原基序的S蛋白，然后HAdV感染诱导S蛋白介导的重度炎症应答，从而导致严重肝损伤。其依据是：①2022年2月，美国绝大多数1～4岁儿童感染SARSCoV-2奥米克戎变异株，而后于3月和4月报告儿童不明原因严重急性肝炎[25-26]，符合本病潜伏期；②轻症急性COVID-19发病后7个月，患者肠道粘膜中可持续存在SARS-CoV-2及其抗原[27-28]；③COVID-19可直接和间接引起肝损伤[29-30]。但美国和英国报告，儿童不明原因严重急性肝炎组SARS-CoV-2 阳性率低，其COVID-19抗体阳性率与年龄配对的对照组无差异，且SARS-CoV-2 易发生突变，难以保留超抗原特性等，均不支持此假设。

4.5 COVID-19 防疫解封、腺相关病毒2 型（adenoassociated virus 2，AAV-2）、人类腺病毒（human ad⁃enovirus，HAdV）感染和宿主易感基因协同作用

COVID-19疫情封控期间，AAV-2和HAdV感染极少发生，但随着封控结束，人员开始流动，儿童AAV-2和HAdV感染急剧上升。HO等[13]检测9名苏格兰不明原因严重急性肝炎和58 名非本病患儿的血液、肝组织、粪便样本和鼻咽拭子，未发现常见致肝炎的病毒，6例本病患者HAdV阳性，9例AAV-2阳性；但58例非本病患儿均未检测到AAV-2。既往3岁左右儿童绝大多数已感染AAV-2并有抗体，AAV-2一般需依赖于其他病毒才能复制。HAdV 可能是AAV-2 的辅助病毒，可能发生在AAV-2 感染之后或两者同时感染。HO等[13]对本病患儿遗传基因检测发现，89%含有DRB1*0401等位基因，但在苏格兰一般人群中，仅16%含此基因。已知DRB1*0401 等位基因可影响免疫系统功能，主要是该基因编码的蛋白辅助免疫细胞致器官损伤。

英国伦敦MORFOPOULOU等[31]对28 名不明原因严重急性肝炎患儿（其中5 例曾接受肝移植）进行检测，结果AAV-2检出率为96%，而非本病患儿仅4%阳性。检出AAV-2 基因，证明有病毒复制，但检测不到病毒颗粒，提示AAV-2 可能是间接作用，即通过免疫系统损伤靶器官。因此，可能是HAdV辅助AAV-2（或两者联合）导致含有易感基因的儿童发生不明原因严重急性肝炎。

但该2 项研究病例数较少，且尚未正式在学术期刊上发表，今后需进行更大样本的病例对照研究证实。

5 防控措施

WHO[32]和ECDC[33]提出如下防控措施：

5.1 发现和报告病例

鼓励WHO成员国鉴别、调查和符合病例定义的潜在患者。

5.2 开展风险因素评估和病因研究

①收集和提交流行病学和风险因素信息，如病例间的关联、病例及其密切接触者的时空信息等；②对血液（全血比血清更好）、血清、尿液、粪便和呼吸道样本，以及肝活检样本进行病原学检测，进一步研究病原学特性，包括基因测序等；③全面研究其他传染性和非传染性疾病的危险因素。ECDC 对可疑病例病原学检测的推荐意见见表3。

表3 ECDC对可疑病例病原学检测的推荐意见Table 3 ECDC recommendations for etiological testing of probable cases

5.3 采用对腺病毒和其它常见感染的常规预防措施

如洗手和预防呼吸道传播的措施等。

5.4 不建议对发现病例的任何国家实施旅行和/或贸易限制。

6 小结

本文就儿童不明原因严重急性肝炎的流行病学、诊断、临床表现、病因、防控措施等进行了介绍与评述，至今我国尚未发现本病患者，但疾病预防控制、临床和卫生行政部门仍应高度重视，加强监测，外防输入。

（利益冲突：无）