转移性结直肠癌抗EGFR治疗耐药机制的研究进展

韩佳澔 王祥宇 张 冲 陈进宏△

（1复旦大学附属华山医院普外科 上海 200040；2复旦大学肿瘤转移研究所 上海 200040）

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是全球第三大常见癌症，也是第三大癌症相关死亡原因［1］。远处转移是导致CRC患者死亡最常见的原因，转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）患者5年生存率仅为13.8%［2］。长期以来，以化疗为基础的系统治疗在mCRC的综合治疗中占主导地位，患者中位总生存期在8～12个月［3-4］。2004年，靶向表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）药物西妥昔单抗的出现，标志着mCRC进入分子靶向治疗的时代。EGFR属于表皮生长因子受体家族，与配体结合后形成同源或异源二聚体，进而激活下游通路，诱导细胞增殖［5］。多项研究表明［6-7］，化 疗 联 合 抗EGFR治 疗mCRC的 总体生存（overall survival，OS）和无进展生存（progress free survival，PFS）均显著高于单纯化疗。

然而，抗EGFR治疗仅对部分RAS/RAF野生型的mCRC有效，RAS/RAF作为EGFR下游通路分子可介导EGFR的信号通路激活，引起对抗EGFR治疗耐药，初始RAS/RAF野生型mCRC在抗EGFR治疗的压力下，基因发生继发性突变可引起获得性耐药。最新的国内外指南已将KRAS、NRAS及BRAF状态作为指导抗EGFR治疗的重要标志物，也标志着mCRC的治疗理念向精准治疗转变。近期研究表明RAS和BRAF野生型患者依然可发生获得性抗EGFR耐药，有一半以上野生型患者不能从抗EGFR治疗中获益，仍存在抗EGFR治疗耐药的其他机制［8］。一方面，与mCRC发生发展相关的基因组学改变，使一部分RAS和BRAF野生型患者产生原发性耐药；另一方面，RAS和BRAF野生型患者在抗EGFR治疗过程中，其基因组发生改变可产生获得性耐药［9］；而最新研究表明治疗过程中肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）的重塑也可介导抗EGFR获得性耐药的发生［10］。……