益气养阴活血法治疗早期糖尿病肾病研究进展※

章美花,陈小琴,林基伟,吴海滨,宋晓容,程波敏,赵恒侠,汪栋材

（1.广州中医药大学,广东 深圳 518033;2.广东省深圳市中医院,广东 深圳 518033）

糖尿病肾病（diabetic nephropathy,DN）是由糖尿病引起的以持续性白蛋白尿和肾功能逐渐丧失为特征的临床综合征。1型糖尿病患者一般5年后才会发生DN,2型糖尿病患者在诊断时即可伴有DN[1]。DN分为5期:Ⅰ期为肾小球高滤期,Ⅱ期为正常白蛋白尿期,Ⅲ期为早期糖尿病肾病期,Ⅳ期为临床糖尿病肾病或显性糖尿病肾病期,Ⅴ期为肾功能衰竭期[2]。早期DN临床症状不明显,若能及时诊疗,可逆转肾脏损害,延缓病情进展,否则发展到Ⅳ、Ⅴ期,则极大降低患者的生活质量。中医药在治疗早期DN上取得一定的疗效,具有一定的优越性。本文主要将益气养阴活血法治疗早期DN的相关研究进展综述如下。

1 益气养阴活血法符合早期DN的基本病机

DN在古籍中无详细记载,可归属中医“水肿”“肾消”“尿浊”“癃闭”“关格”等范畴。临床发现,早期DN患者以气阴两虚为本、血瘀为标,并贯穿DN的整个过程。吕仁和教授将早期DN分为本虚证5型,分别为Ⅰ型肝肾气阴虚、Ⅱ型肺肾气阴虚、Ⅲ型肝脾肾气阴阳俱虚、Ⅳ型脾肾气阳虚、Ⅴ型未见;标实5型,分别为血脉瘀阻、湿热中阻、湿热下注、肝郁气滞、外感热毒[3]。宫成军等[4]整理和总结马晓燕教授对早期DN的病机分析得出,气阴两虚兼血瘀是早期DN的病变要素。周迪夷等[5]对180例DN患者进行分层、横断面调查后进行频数统计和聚类分析,得出Ⅲ期DN以气虚、阴虚表现多见,兼有内热、血瘀、痰湿。丘立富等[6]通过对早期DN中医证候文献进行研究总结,得出早期DN主要证型为气阴两虚证和血瘀证,病位主要在肾和脾。现代医家对该病的病因病机阐述虽有不同,但主要由禀赋不足、饮食不节、情志失调、劳逸失度等基本病因导致肺胃肾气阴两虚,阴虚内热,耗津灼液形成瘀血,以气阴两虚兼血瘀为早期DN的基本病机,故中医治法当用益气养阴活血法。

2 益气养阴活血法在早期DN的临床应用

2.1 控制临床症状 参考《糖尿病肾病诊断、辨证分型及疗效评定标准（试行方案）》[2],气阴两虚兼血瘀的早期DN患者主症为口干欲饮,倦怠乏力,头晕耳鸣,腰膝酸软,自汗、盗汗,肢体麻痛,唇紫暗,舌暗红少津,或有瘀斑,脉沉细涩。益气养阴活血的中药方对缓解临床症状有一定的疗效。王凡雅等[7]将100例DN患者分为治疗组和对照组,治疗组用益气养阴活血通络中药汤剂参芪地黄汤加减（黄芪、太子参、生地黄、山茱萸、山药、泽泻、茯苓、车前子、益母草、丹参）治疗后,中医证候积分优于对照组（P＜0.05）。陈君等[8]采用益气养阴、清热活血中药（黄芪、黄连、天花粉、生地黄、丹参、葛根、桃仁、茯苓、大黄、水蛭）治疗早期DN患者,治疗后患者的总有效率、中医症状及体征改善总有效率均优于西药治疗组（P＜0.05）。相关研究对早期DN的疗效评价以中医证候积分量表为主,主观性较强,缺乏客观、精准的评价方式。因此,如何选用现代医学技术等手段使疗效评价更加客观及多元是未来需要探索的问题。

2.2 提高生活质量 益气养阴活血法能有效改善早期DN患者生活质量,减轻疾病对身体或精神的影响。谈晓琴等[9]采用益气养阴活血通络方加减（黄芪、熟地黄、当归、川芎、党参、川牛膝、杜仲、丹参、桃仁、红花、地龙、水蛭、茯苓、泽泻、甘草）治疗早期DN患者,治疗12周后,患者的一般健康状况、生理机能等生活质量量表各项评分较治疗前均显著升高（P＜0.05）,提示中药治疗有助于改善患者的生活质量。由此可见,患者应用益气养阴活血中药治疗后,其生活质量得到较大提高。

2.3 改善临床指标

（1）控制血糖水平 DN是由糖尿病引起的,所以治疗早期DN的首要措施就是控制血糖。许邃等[10]发现采用健脾益气补肾活血汤（黄芪、鬼箭羽、米仁根、桃仁、白术）治疗能有效降低观察组空腹血糖水平（FBG）、餐后2 h血糖（2 h PBG）水平、糖化血红蛋白（Hb A1c）水平,可有效提高早期DN患者的肾功能。柳正清等[11]认为益气养阴活血Ⅰ号方（黄芪、太子参、白术、山茱萸、黄精、山药、丹参、川芎、杜仲、牛膝、地龙）对早期DN患者的降糖机制可能是通过降低胰岛素抵抗实现的,在改善Hb A1c、PBG、HOMA-IR指标方面效果更加显著。可见益气养阴活血法在控制患者血糖方面有较好的效果,并且能够改善肾功能,延缓DN病程。

临床上在治疗糖尿病患者时发现,患者对控制自身血糖的治疗意义认识不够充分,缺乏对DN的认识,可采取健康讲座、制作宣传资料、播放科普视频等方式增加患者对疾病的认识,告知患者控制血糖的重要性,使患者积极主动配合治疗。

（2）改善肾功能指标 益气养阴活血法治疗早期DN在改善肾功能方面的研究较多。研究表明,肾功能检查评价该病病情的主要指标有尿微量白蛋白、微量白蛋白尿/肌酐比值（ACR）、肾小球滤过率（GFR）,尤其尿微量白蛋白测定是作为现阶段DN初期预测的“金标准”[12-13]。多位学者研究后认为,益气养阴活血法在改善早期DN尿微量白蛋白、尿素氮、血肌酐水平等方面显著优于对照组,可有效改善早期DN患者的肾功能,延缓疾病进展[14-18]。

3 益气养阴活血法对早期DN发病机制的临床研究

3.1 调节血脂代谢 糖尿病患者在糖代谢异常的同时常伴有脂代谢异常,高胆固醇血症能引起肾小球严重的病理改变[19]。如果能有效控制早期DN患者的血脂水平,可以延缓病程发展。裴文丽等[14]发现补肾益气通络化浊方（杜仲、黄芪、金樱子、芡实、泽泻、大黄、水蛭、桃仁）能降低早期DN患者总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平,升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平,且能降低血糖水平,减少蛋白尿,改善肾功能,延缓疾病进展。柳正清等[11]采用益气养阴活血Ⅰ号方治疗早期DN患者,治疗后TC、TG、LDL-C等指标水平有明显下降,HDL-C指标水平有明显升高,能促进患者糖脂代谢。可见,调节血脂代谢对早期DN患者疗效明显,能进一步减少肾小球损伤,延缓病程发展。

3.2 抗氧化应激 氧化应激在DN的发生发展中具有重要的作用,高血糖诱导肾细胞生成大量的活性氧（ROS）,增加氧化应激,诱发肾的纤维化及炎性反应,导致组织损伤[20],直接诱导足细胞损伤及肾小球硬化和肾小管纤维化的发生发展。因此,抑制氧化应激在早期DN治疗中具有重要意义。任素桢等[16]发现益气养阴祛瘀汤（山药、党参、黄芪、熟地黄、当归、丹参、山茱萸、川牛膝、牡丹皮、川芎、泽泻、茯苓）能降低早期DN患者丙二醛（MDA）水平,使谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）水平升高,能够有效调节早期DN患者氧化应激反应,改善肾功能,且治疗安全可靠。所以,抑制高血糖诱导的氧化应激,能够改善糖尿病肾损伤,延缓DN进程。

3.3 降低炎性反应 研究表明,炎症细胞、细胞因子及炎症信号通路等共同参与了DN的发生与发展过程,抑制炎性反应,延缓DN进展[21]。蒋丽君[15]采用养阴益气活血方（黄芪、白术、太子参、山药、茯苓、红花、丹参、玄参、车前子、麦冬、泽兰、桃仁、生地黄、甘草）治疗早期DN患者,治疗后观察组血清高敏C-反应蛋白（hs-CRP）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平均显著低于对照组,能够有效改善DN患者微炎症状态。窦晨辉等[22]发现益气养阴通络方（黄芪、党参、熟地黄、山药、山茱萸、牡丹皮、茯苓、泽泻、丹参、川牛膝、当归、川芎）能明显干预早期DN的微炎症状态,治疗后观察组CRP及TNF-α水平低于对照组,且能延缓DN发展。

3.4 改善血液流变学 血液流变学指标与早期DN具有相关性,糖尿病患者血液呈高凝状态,血液黏度过高会增加血管壁压力,直接损伤肾脏血管内皮细胞,血管壁压力过高会增加肾脏组织管壁渗透压,引起细胞外基质堆积而加重肾损伤[23]。王凡雅等[7]采用益气养阴活血通络中药（参芪地黄汤加减）治疗早期DN患者,治疗12周后,患者的血浆黏度、全血高切黏度、全血低切黏度指标较治疗前有显著改善（P＜0.05）。王鸣瑞等[24]发现参芪地黄汤加减治疗能降低早期DN患者全血黏度、血浆黏度、纤维蛋白原、全血还原黏度及血小板聚集率。可见糖尿病早期适当改善血液高凝状态有利于预防DN。

4 单味药物研究

具有益气养阴、活血化瘀功效的单味中药或药对,对治疗早期DN有较好的疗效。刘婧等[25]通过数据挖掘与生物信息分析挖掘出治疗早期DN常用药物以黄芪、丹参、生地黄、茯苓、山茱萸、山药为主,治疗益气养阴、活血化瘀、清热利湿为主。通过关联规则分析（将参数设定为支持度≥20%,置信度≥80%）,显示水蛭-黄芪、党参-黄芪药对置信度为100%,丹参-黄芪药对支持度为57.69%,茯苓-黄芪、丹参-黄芪、生地黄-黄芪、山茱萸-黄芪4对药对的支持度在50%以上,置信度在80%以上。这与早期DN的病机特征（气阴两虚、瘀血内阻）相符。其中黄芪、丹参、生地黄出现的频次最多。黄芪具有补气升阳、益卫固表、生津养血、利水消肿等功效。研究表明,黄芪注射液能明显改善早期DN患者尿白蛋白及肾功能,改善机体微炎症状态,减轻炎症损伤[26];联合厄贝沙坦可改善微循环障碍状态,并能特异性阻断CTGF的合成与表达,有效改善早期DN患者的肾脏功能[27]。丹参有活血祛瘀、通经止痛、清心除烦、凉血消痈的功效。邓明玲[28]通过研究丹参多酚酸盐对早期DN的治疗效果和炎症细胞因子水平的影响,发现丹参多酚酸盐能抑制内皮细胞参与的炎性反应,减轻缺血组织的再灌注损伤,调节血脂代谢,改善微循环,改善肾小球基膜滤过,对早期DN患者治疗效果显著。生地黄具有清热凉血、养阴生津的功效。吴云皓等[29]建立糖基化终末产物（AGEs）致肾小球系膜细胞增殖的细胞模型,通过生地黄各部位有效成分进行干预后,检测细胞增殖情况及细胞上清液中相关生物指标水平,得出生地黄环烯醚萜苷部位能够显著抑制GMC增殖及其分泌的纤维连接蛋白、层粘连蛋白、Ⅳ型胶原水平,减少细胞外基质沉积,改善肾脏损伤。

5 小结

综上所述,益气养阴活血法在治疗早期DN时不仅可以缓解临床症状,提高生活质量,并且可以调节血糖水平,改善肾功能,延缓病程进展,也可以通过调节血脂代谢、抗氧化应激、降低炎症水平、改善血液流变学等以改善糖尿病肾损伤,延缓DN进程,充分体现了中医治疗早期DN的优势。然而,从既往文献回顾研究来看,每位医家用益气养阴活血法治疗早期DN的处方用药各具特色,没有系统总结出成方作为基础用方。另外,益气养阴活血法对早期DN的现代分子机制研究成果不丰富,许多方药治疗该病的作用机制不明确,不利于益气养阴活血法在早期DN领域的推广应用及中药复方的自主研发和创新。在临床研究方面,应继续探索益气养阴活血法在早期DN防治整体化管理中的切入点,凸显中医药防治特色的研究方法;在基础研究方面,仍需进行益气养阴活血方药治疗早期DN的现代分子机制的研究,为其推广普及、中药复方的研发和创新提供重要的理论依据。