钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂导致酮症酸中毒3例及文献复习

荣三群，陈晓平，申天艳，帅 英*

（1.浏阳市中医医院内分泌科，湖南长沙 410300；2.中日友好医院内分泌科，北京 100029；3.江油市第二人民医院内科，四川江油 621700）

病例1，男性，58 岁，因“发现血糖升高24年，反复乏力、恶心1 个月”于2020年9月入院。1年前开始以“三短一长”四针胰岛素联合二甲双胍、恩格列净降糖，每日胰岛素总量为44IU。1 个月前调为诺和灵N 睡前12IU、利拉鲁肽、恩格列净及二甲双胍。调整方案后的第2d 开始出现乏力、恶心欲呕，查随机血糖8.67mmol/L、尿酮体（⧻），二氧化碳结合力（CO2CP）25mmol/L，动脉血气未查，在急诊予以静脉补液、胰岛素降糖消酮及对症处理症状好转、尿酮体转阴。酮症纠正后未调整降糖方案，1 周后再次出现乏力、恶心欲呕，查血糖9.59mmol/L、尿酮体（⧻），再次急诊补液等对症处理后症状好转。此后多次出现恶心欲呕、乏力症状，查尿酮体均为阳性，均需静脉补液治疗后方可好转。入院前1 周在内分泌专科就诊，停用恩格列净及利拉鲁肽，调整降糖方案为诺和灵R 三餐前各12IU、诺和灵N睡前20IU和二甲双胍片，此后未再出现恶心、乏力，为进一步治疗收入院。该患者既往使用恩格列净片1年余，此前未发生糖尿病酮症，结合患者意愿及其合并症等情况，入院后继续予以“三短一长”四针胰岛素联合二甲双胍、恩格列净降糖，随访1个月未发酮症。

病例2，男性，24岁，因“反复恶心呕吐、纳差3个月，复发加重2d”于2020年10月入院。3 个月前出现恶心呕吐，纳差，乏力，自行口服葡萄糖后出现意识障碍，查血糖35.6mmol/L，尿酮体（），胰岛素自身抗体（IAA）、谷氨酸脱羧酶（GAD）均阴性，诊断为2 型糖尿病，开始以优泌乐25 早晚餐前分别24IU、22IU 联合二甲双胍肠片降糖，血糖可严格达标。1 个月前调整降糖方案为甘精胰岛素20IU、西格列汀二甲双胍片和达格利净片，调整方案后第2d 出现恶心呕吐，伴乏力、纳差，查随机血糖15.97mmol/L，尿酮体（⧻），血气分析pH 7.25、碳酸氢根（HCO3-）7.1mmol/L、剩余碱（BE-）16.3mmol/L，予以补液降糖等对症治疗4d 后酮症转阴，未停用达格利净片。6d 前因连续2d 较剧烈运动后再次出现恶心呕吐、乏力，查随机血糖7.43mmol/L，尿酮体15mmol/L，血气分析示pH 7.3，碳酸氢根（HCO3-）11.8mmol/L，剩余碱（BE-）14.6mmol/L，入院后停用达格利净片，予以静脉补液、降糖等对症支持治疗后酮体转阴。

病例3，男性，42 岁，因“多饮多尿2年，腹痛1 周”于2020年10月入院。2年前因口干多饮多尿诊断为2 型糖尿病，予以二甲双胍、西格列汀降糖。3个月前因血糖控制差，调整降糖方案为二甲双胍、达格利净及甘精胰岛素。2个月前自行停用甘精胰岛素。1周前因饮食不洁后出现腹痛，无恶心呕吐，无腹泻，无发热，食欲下降，乏力明显，上述症状逐渐加重。5d 前查随机血糖14.67mmol/L，尿酮体（⧻），血气分析示pH 7.22，碳酸氢根（HCO3-）10.4mmol/L，剩余碱（BE-）20.5mmol/L、阴离子间隙13.3mmol/L，C 反应蛋白198.73mg/L，血淀粉酶、脂肪酶均正常，予以补液、抗感染、降糖等对症治疗，上述症状好转，尿酮体转阴。

讨论 钠-葡萄糖共转运蛋白2（sodium-dependent glucose transporter 2，SGLT-2）抑制剂是近年来发现的具有全新作用机制的新型降糖药物，目前上市的SGLT-2 抑制剂包括达格列净、卡格列净、恩格列净、伊格列净、托格列净、鲁格列净、依碳酸舍格列净、埃格列净以及依碳酸瑞格列净。

通过临床观察，SGLT-2 抑制剂可能会增加酮症酸中毒风险[1～3]，多存在诱发因素，最常见的原因包括：急性感染、胰岛素剂量减少或停用、外科手术、低碳水化合物饮食/生酮饮食、过量饮酒、过度运动等[4，5]。上述病例中，病例1 是由于胰岛素减量，病例2 因为低碳水摄入及剧烈运动所致，病例3 考虑急性感染诱发。因此，在临床使用SGLT-2抑制剂期间，应及时评估和管理潜在的诱发因素，如谨慎大幅度减少胰岛素剂量、避免极低碳水饮食、避免饮酒及剧烈运动，同时在手术、应激或急性感染时应及时停用SGLT-2抑制剂，这对于降低SGLT-2抑制剂相关酮症酸中毒的发生非常重要。

SGLT-2 抑制剂相关的酮症酸中毒临床表现可能不典型，常见症状包括恶心、呕吐、腹痛等，通常血糖＜13.9mmol/L，称之为非高血糖性酮症酸中毒，往往不易被及时诊断[5]。在临床中使用了SGLT-2抑制剂降糖的患者，存在上述诱发因素，出现了非高血糖性酮症酸中毒，尤其是SGLT-2抑制剂治疗初期的患者，需重点考虑SGLT-2抑制剂相关性酮症酸中毒。3 个病例中，前2 例均表现为恶心呕吐、乏力，病例3 为腹痛加重伴乏力；部分患者血糖＜13.9mmol/L，容易漏诊。因此，在使用SGLT-2 抑制剂期间，若出现恶心、呕吐、腹痛、乏力、呼吸困难等，应警惕有无酮症酸中毒可能，即使血糖正常，也需要测血酮体、尿酮体、血气分析等明确诊断。

SGLT-2 抑制剂导致酮症酸中毒发生机制可能包括：（1）胰岛素分泌减少，并刺激胰腺α细胞，促进胰高血糖素分泌[6]，还可通过增加血儿茶酚胺和皮质醇水平[7]，共同作用使脂肪分解增加、糖异生增加，进而导致酮体生成增加。（2）血容量不足，SGLT-2抑制剂能减少肾脏葡萄糖和钠的重吸收，产生渗透性利尿，可引起血容量减少[8]。（3）酮体排泄减少，SGLT-2抑制剂在治疗初期肾小球滤过率下降，酮体清除会相应减慢，这也恰好能解释SGLT-2 抑制剂相关的酮症酸中毒多发生在治疗初期。总之，SGLT-2 抑制剂通过多途径使酮体生成增加、排泄减少，进而导致酮症酸中毒的发生。

综上，SGLT-2 抑制剂可能会增加酮症酸中毒的风险，但发生率较低，多由于胰岛素减量、感染、手术等诱发，整体使用较安全可靠，但仍需关注。使用前应合理评估获益与风险，使用期间应严格管理潜在的诱发因素，规避不良事件的发生。