胶原酶治疗腰椎间盘突出症文献计量与可视化分析

陈茹 阚厚铭

1.徐州医科大学第二附属医院疼痛科，江苏徐州 221000；2.徐州医科大学江苏省麻醉学重点实验室，江苏徐州 221004

腰椎间盘突出症（lumbar disc herniation，LDH）是由突出的椎间盘组织刺激和（或）压迫神经所导致的一系列临床综合征[1]。随着社会发展和生活方式的改变，LDH 发病率越来越高。LDH 常见的治疗方式包括休息、物理治疗、药物口服、神经阻滞、微创介入、脊柱内镜和手术治疗[2]。1963 年Smith等[3]将木瓜蛋白酶注射到兔髓核内，在注射后5d 发现髓核被剂量依赖性溶解。1964 年，Smith[4]将木瓜蛋白酶应用于10 例腰椎间盘突出患者，经盘内注射后患者症状和体征得到不同程度缓解。1968 年Sussman[5]通过体外实验和动物实验证明，胶原酶对胶原蛋白组织具有专一水解性。1983 年Javid等[6]进行了一项随机对照双盲试验，试验证明木瓜蛋白酶的有效性达91%，显著优于安慰剂。20 世纪70 年代，上海医药工业研究所从溶组织梭状芽孢杆菌中提炼出胶原酶，朱克闻等[7]在1975 年将胶原酶应用于临床。1989 年汤华丰等[8]对胶原酶治疗LDH 30 例短期疗效进行报道，优良率达60%。1993 年，胶原酶获批我国新药证书，并且是当时为数不多的一类化学新药[9]。在获得新药批准之后，胶原酶在国内得到如火如荼的发展，但在发展过程中也出现过坎坷，国内多位专家也曾对胶原酶进行再认识和反思，但是多基于经验总结，缺乏比较系统的文献评价。2022 年新颁布的《腰椎间盘胶原酶溶解术临床应用中国专家共识》[10]，使人们对胶原酶治疗LDH 有了更深入理解，也有了较为详细的技术规范指导。本文利用CiteSpace 软件，对1984—2022 年发表在CNKI 的1022 篇文献进行科学计量学图谱与可视化分析，系统回顾胶原酶发展历程，比较全面的梳理胶原酶治疗LDH 的研究现状，旨在进一步指导胶原酶治疗LDH 临床应用。

1 资料与方法

1.1 文献检索

采用中国知网（CNKI）检索胶原酶治疗腰椎间盘突出症相关文献，检索范围为学术期刊，检索年限不限定，检索时间为2022 年04 月17 日，文献检索式为：检索式A：主题=同义词扩展（“胶原蛋白酶”）or 主题=同义词扩展（“胶原酶”）and 主题=同义词扩展（“腰椎间盘突出”）or（题名=同义词扩展（“胶原蛋白酶”）or 题名=同义词扩展（“胶原酶”）or 题名=同义词扩展（“腰椎间盘突出”）（模糊匹配）。文献类型不限定，包含临床研究、基础研究、个案报道和综述，排除护理类论文、学位论文、会议论文，初步检索得到1318 篇论文。通过阅读文献摘要，排除与主题无关的文献，最终纳入1022 篇进行分析。

1.2 数据转换

将纳入的1022篇文献在CNKI中以Refworks 格式导出，借助CiteSpace 软件将Refworks 格式文本转化为CiteSpace 可识别的格式。

1.3 数据可视化

采用CiteSpace 5.8 R3 软件对作者、发文机构、关键词突现进行可视化分析。参数设置如下：时间跨度区间设置为1984—2022 年；时间切片选择“1”；选择标准为g-指数，k=25；关联强度使用Cosine。节点类型选择机构、关键词等作共现分析，作者作被引分析，生成并制作知识图谱。对年发文量和期刊分布使用Excel 表格生成分布图。

2 结果

2.1 年度发文量

对纳入的1022 篇文献年发文量进行分析，在1984 年有1 篇关于胶原酶治疗腰椎间盘突出症的报道，该文献是郑海农[11]发表的一篇国外医学简讯，报道了欧美采用一种针剂酶来治疗腰椎间盘突出症，这使得国人对这种“核溶解素”抱有巨大期待。不过当时国内胶原酶还处于基础实验阶段，国内并没有上市的胶原酶可用。1993 年胶原酶获批国家一类新药证书，胶原酶开始正式应用于临床。1994 年金星等[12]发表了一篇使用胶原酶治疗LDH的临床研究。此后10 年胶原酶治疗LDH 的相关研究持续增长，2005 年、2006 年的年发文量为80 篇，达到最高。在2006 年后，胶原酶治疗LDH 的发文量逐年减低，近5 年的发文量仅为个位数，见图1。

图1 1984—2022 年发文量趋势图

2.2 期刊分布

对1022 篇文献来源进行分析发现，发文量排名前8 的分别是《中国疼痛医学杂志》（n=78）、《颈腰痛杂志》（n=73）、《中国组织工程研究》（n=37）、《中国骨伤》（n=29）、《中医正骨》（n=24）、《介入放射学杂志》（n=24）、《中国中医骨伤科杂志》（n=24）、《中华疼痛学杂志》（n=10），不同杂志发文量百分比见图2。

图2 期刊分布统计

2.3 作者合作网络分析

采用Cite Space 对1022 篇文献作者进行可视化分析，作者发文量与字体大小成正比，作者在同一篇文献中出现使用连线关联，发表日期使用不同颜色表示，分析得到的作者网状关系，见图3。通过分析发现，发文量最高的是北京天坛医院疼痛科刘延青教授（13 篇），发文量排名前5 的作者见表1。

表1 主要研究作者及单位

图3 CNKI 作者合作关系图

2.4 不同省份发文量分析

对发文单位所在省份进行归纳，可以大致了解胶原酶治疗LDH 在不同省份的发展情况。通过分析发现山东省发文量最高，其次是广东省。发文量排名前6 位的依次是山东省（78 篇）、广东省（71 篇）、河南省（46 篇）、江苏省（46 篇）、安徽省（44 篇）、广西省（43 篇）。

2.5 关键词共现分析

对文献中重要关键词进行共现分析，对于了解胶原酶治疗腰椎间盘突出症领域热点和核心问题具有重要作用。关键词出现的频率与字体大小成正比，节点连接线的密度与粗细代表两者间密切程度，关键词共现情况如图4 所示。排名前10 的关键词频次和中心度，见表2。

表2 排名前10 的高频关键词频次及中心度

图4 关键词共现分析

2.6 关键词聚类分析

采用LLR 算法对关键词进行聚类分析，对排名前9 的聚类通过关键词聚类和时间图谱进行展示，分别是“#0 胶原酶，#1 盘内注射，# 2 靶点，#3臭氧，#4 硬膜外腔，#5 神经根，#6 切吸，#7 治疗，#8 注射”。不同聚类内的关键词以首次出现年份排列在聚类时间轴上，同一聚类内关键词之间联系使用抛物线关联，见图5、6。

图5 关键词聚类图谱

2.7 关键词突现分析

图6 关键词聚类时间图谱

关键词突现分析可以研究该领域哪些关键词具有爆发趋势，这些关键词是既往和今后研究的重点。本研究将Ƴ 设置为0.7，得到排名前22 的关键词进行突现分析，见图7。“臭氧”具有最大突现强度。强度为25.35，突现时间为2008—2017 年。“射频热凝”突现强度为10.94，突现时间为2011—2022 年。“臭氧、激光、射频热凝、等离子”是胶原酶常见联合治疗方法，本研究对这4 个关键词突现情况作了进一步年份突现分析，见图8。胶原酶常见注射路径也包含于突现词中，“盘内注射”“椎间孔”“硬膜外”“骶裂孔”“侧隐窝”突现强度和突现时间如图8所示，这些关键词突现时间相对偏早。另外，“CT”引导下穿刺以及“靶点”注射等治疗方法也包含于突现词当中。

图7 CNKI 关键词突现分析

图8 常见联合方式关键词突现趋势

3 讨论

文献计量学是图书情报学分支之一，是采用数学统计方法将文献之间关系进行定量分析。CiteSpace是Chen[13]开发并可以免费获得的科学文献可视化软件，可基于数据库中关键元素，将科学文献转化为图谱的可视化分析。通过可视化图谱的制作与分析，可以高效的揭示不同文献之间的数量关系和一般规律，分析研究文献演化过程和进行热点预测。使用胶原酶治疗LDH 已有30 余年历史，不过目前尚缺乏该领域文献计量学与可视化科学图谱分析。本文对作者、研究机构、地域分布、关键词等进行可视化与计量学分析，对于深入探讨胶原酶治疗LDH 具有重要意义。

通过对文献年发文量分析发现，1994—1998 年的文章发文量虽然不高，但却处于快速增长时期，该时期属于胶原酶使用的探索阶段，胶原酶的使用技巧和规范也逐渐成熟。1999—2013 年，胶原酶相关发文量较多，是研究最活跃的时期。2013 年后胶原酶相关文献数量迅速下降，一方面可能与胶原酶的一些不良有关，还可能与腰椎其他微创技术的发展使得LDH 治疗有了更多可替代方法有关。胶原酶最严重的不良反应是药物误入蛛网膜下腔引起化学性脑脊髓膜炎，如治疗不及时可能引起灾难性后果，这也是一些医生后来放弃使用胶原酶技术的原因之一。不过，随着穿刺技术的改进，特别是傅志俭等[14]提出侧隐窝穿刺路径并在穿刺成功后先进行局部麻醉药测试试验，在验证没有局部麻醉药误入蛛网膜下腔情况下，再进行胶原酶注射，可大大减少胶原酶误入蛛网膜下腔的风险。陈家骅[15]提倡采用靶点注射胶原酶治疗LDH，可以减少胶原酶注射剂量，减少对正常椎间盘组织的溶解，同时可以保证治疗效果。CT 断层扫描可以清晰显示硬膜囊和突出椎间盘组织之间的空间位置，刘新疆[16]采用CT 引导穿刺技术注射胶原酶，在进针路径中避开硬膜囊，提高了穿刺安全性。

近年来随着其他腰椎微创手术技术的发展，胶原酶单纯应用越来越少。常见的腰椎微创介入手术包括椎间孔镜手术、臭氧溶核、射频热凝、等离子、激光髓核成型、椎间盘切吸等。但不同微创手术又都有一定局限性，如椎间孔镜手术可能有髓核遗留和纤维环破坏问题，臭氧和射频存在减压不彻底问题，激光和切吸术的潜在神经根损伤问题，都限制了这些微创技术的应用。通过对关键词共现及突现分析发现，胶原酶可以与多种微创技术有机结合，通过联合治疗可以提高疗效，发挥不同治疗方式的优势。吴春根等[17]将靶点射频和小剂量胶原酶注射联合治疗LDH，与单纯胶原酶溶盘相比，联合治疗在术后具有更加的疗效。孟晓东等[18]采用臭氧联合胶原酶治疗LDH，患者在术后6 个月时获得最佳疗效。近些年也有将等离子与胶原酶联合使用的报道，杜建生等[19]使用等离子靶点射频和胶原酶联合使用治疗LDH，术后疼痛评分和功能评分均较对照组明显改善。胶原酶配置成药液，具有良好的弥散性，可以弥补射频或等离子手术消融不足的缺点，关键词突现分析发现，射频热凝和等离子这两个关键词突现时间持续至2022 年，表明这两项技术与胶原酶联合使用仍然是目前的研究热点，可以继续深入研究。总之，胶原酶作为临床实践30 余年的药物，至今仍有利用价值。经过多年的临床实践探索，对于穿刺路径、影像引导方式、局部麻醉药实验进行了多次优化，与前期应用相比，其安全性得到显著提高。而且胶原酶具有良好的弥散性，可以单独或与其他微创介入治疗联用，具有良好的临床效果，在治疗老龄、多节段突出患者中，具有独特优势。新发布的共识[10]也提出，胶原酶在颈椎间盘突出中也具有重要临床价值，同样值得更多从事脊柱手术和肌骨康复医师的关注。