2型糖尿病伴轻度认知功能障碍病人护理干预的研究进展

刘 菁，王 群，谢 红*

1.北京大学护理学院，北京 100191；2.北京大学第三医院

糖尿病（diabetes mellitus,DM）是由遗传和环境因素共同作用引起的一组以慢性高血糖为特征的非传染性、全身代谢性疾病，其中约90%为2型糖尿病(diabetes mellitus type 2，T2DM)[1]。轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment，MCI)是由于各种原因诱发的认知功能进行性减退，个体往往在复杂的日常生活活动中表现出轻微损害，且未达到痴呆诊断标准[2-3]。糖尿病病人发生MCI 的风险较高。前瞻性研究[4]和队列研究[5]的Meta 分析结果显示，糖尿病使认知障碍的风险增加1.25～1.91 倍。有研究还显示，有40.9%～54.3%的T2DM 病人同时存在MCI[6-9]。目前我国糖尿病总患病率已达11.2%[10]。由于我国糖尿病病人基数较大，T2DM 伴MCI 病人人数众多，T2DM 伴MCI 的干预成为不容忽视的问题。本研究旨在对T2DM 伴MCI 的干预研究现状及进展进行文献回顾和梳理，分析T2DM 伴MCI 病人综合干预的可行策略，为今后进一步开展系统、综合的干预研究和实践提供参考。

1 概述

T2DM 和MCI 关系密切。多项研究均表明，糖尿病病程过长[11-12]、血糖控制不佳[13-14]、脑血流改变[15]等均是社区和医院的中年、老年T2DM 病人发生认知功能障碍的危险因素。代谢紊乱、血管功能障碍、胰岛素抵抗、慢性炎症等是T2DM 致MCI 的主要机制。此外，Geijselaers 等[16]一项2 531 名参与者的横断面研究表明，糖尿病病人部分认知功能表现较差的主要原因是高血糖，其次是与血压相关的变量，而不是胰岛素抵抗。张洪波[17]的研究显示，肠道菌群在糖尿病模型小鼠认知功能障碍中也发挥着作用。有研究还发现，铁在T2DM 致MCI 中有着关键作用[18]。但这些机制并不孤立，最终均会导致代谢信号不协调以及脑部病变，如脑白质病变[19]、海马萎缩[20]。在临床干预中应注意各种机制的相互作用。

同时，临床干预中也应注意T2DM 伴MCI 干预的特殊性。MCI 会使T2DM 病人在信息加工速度、记忆和执行功能等出现相对明显的下降[21-22]，进而影响T2DM 病人的自我管理行为[23]，给一些复杂治疗方案以及健康教育的实施带来困难。若没有得到有效干预，T2DM 伴MCI 病人也极易发展为T2DM 伴痴呆[24]。T2DM 病人的治疗方案和健康教育需要根据病人认知功能的改变而调整，及时、有效的整体干预对T2DM 伴MCI 病人意义重大。

2 干预研究现状及进展

2.1 相关指南及专家建议 目前，针对单独T2DM、MCI 的指南，如2019 年美国糖尿病协会诊疗指南[25]、2017 年美国轻度认知障碍（更新）[2]、2020 年中国2 型糖尿病防治指南[10]、2018 年中国痴呆与认知障碍诊治指南[3]，均仅提出T2DM 病人认知筛查建议，建议转到相关专科就诊，尚未结合T2DM 伴MCI 的特殊性给出关于T2DM 伴MCI 的药物、生活、认知以及综合干预建议。

同时聚焦了糖尿病和MCI 的指南则考虑到了T2DM 伴MCI 病人的特殊性。如美国糖尿病协会关于糖尿病病人心理护理的声明[26]建议当疾病、治疗或生活环境发生变化时，对糖尿病病人的认知能力进行评估，并监测病人自我管理行为，老年人则常规每年进行认知筛查。该声明也建议控制认知功能障碍的危险因素，并列出了推荐的筛查和诊断程序。美国糖尿病协会[27]、英国多学科国家专家工作组[28]、Gonzalvo 等[29]的实践指南则针对糖尿病伴认知功能障碍的健康教育、治疗护理及管理提出了建议。他们认为有效的糖尿病治疗重点在于早发现、早干预。管理时需要考虑认知变化、衰弱、糖尿病合并症等多种因素，实施个性化管理。英国皇家精神病学学院和英国糖尿病联合学会的最佳实践建议[30]则重点针对的是糖尿病伴痴呆病人。这些指南或建议并没有过多关注T2DM 伴MCI病人的干预，且部分建议更多以专家意见为基础，仍需验证相关建议的有效性。

2.2 药物干预

2.2.1 降糖药物的作用 T2DM 伴MCI 的降糖治疗和单纯糖尿病病人的降糖治疗并不相同。糖尿病相关指南指出，对于同时患有认知功能障碍的T2DM 病人需执行更宽松的血糖控制目标[10,25]。此外，降糖药物对T2DM 伴MCI 病人的益处也不仅仅局限于血糖控制，近年来的系列研究也为降糖药物改善认知功能提供了相关临床证据。现有研究表明，一些传统降糖药物，如二甲双胍[31]、吡格列酮[32]、西格列汀[33-34]、利拉鲁肽[35]等可改善T2DM 伴MCI 病人的认知功能。鼻内胰岛素[36]可通过改善脑血管反应性，使T2DM 病人的认知功能得到急性改善。研究者还发现，利拉鲁肽对T2DM 伴MCI 病人认知功能的改善优于门冬胰岛素[37]、甘精胰岛素[38]。然而，降糖药物并没有都显示出认知功能改善作用[39-40]。在制定降糖方案时，医务工作者可考虑优先使用具有认知改善作用的药物。

2.2.2 其他药物的作用 除降糖药物外，研究者对降脂药物、心血管药物、抗炎药物也进行了研究。丁苯酞[41]、雷诺嗪[42]、阿司匹林[43]、米诺环素[44]等已被证实对糖尿病大鼠的认知功能有益。此外，郑卫莉等[45]对老年T2DM 合并认知功能障碍的病人联合使用前列地尔和丁苯酞，病人获得了认知改善。该研究虽为人群干预研究，但纳入对象为轻度、中度认知功能障碍的老年T2DM 病人，研究结果可推广性受到了限制。

2.3 生活干预

2.3.1 饮食干预

2.3.1.1 饮食方式 近年来，间歇性禁食被证实分别对T2DM 和MCI 有益[46]。张洪波[17]采用T2DM 小鼠模型实验发现，间歇性禁食（隔天禁食）可通过改变肠道微生物和微生物代谢产物改善T2DM 的空间记忆及认知障碍。但间歇性禁食对已发生MCI 的T2DM的作用尚不清楚。至于其他饮食方式，如抗炎饮食、地中海饮食等，则更多关注于单独的T2DM 或MCI 病人。亟须动物实验和人群干预研究探索饮食方式对T2DM 伴MCI 病人的作用。

2.3.1.2 天然提取物 多酚类作为天然提取物得到最多关注。研究发现，绿茶主要生物活性成分——表没食子儿茶素没食子酸酯可以改善T2DM 大鼠认知功能[47]，每周1 次口服单剂量(75 mg)白藜芦醇可改善中老年T2DM 病人的认知功能[48]。但茶多酚[49]、姜黄素[50-51]对T2DM 伴MCI 病人认知功能的作用尚不确定。除多酚外，荔枝核提取物[52]、番茄红素[53]、川陈皮素[54]、牛磺酸[55]等天然提取物被证实对糖尿病大鼠的血糖及认知功能有益。同时，维生素和叶酸也得到了关注。如维生素D 水平低已经被证实是老年T2DM病人发生MCI 的危险因素[56]。汪婷等[57]对T2DM 伴MCI病人在药物、生活方式干预的基础上辅以维生素D口服，结果发现24 周后病人血糖控制水平和认知功能得到提高。毛艳华等[58-59]的研究表明，补充叶酸和维生素B12可以改善T2DM 病人的认知功能。

2.3.2 运动干预

2.3.2.1 运动类型 运动不仅有助于助于控制血糖，还可改善认知功能[60]，降低认知损害的危险[61]，对T2DM 伴MCI病人具有重要意义。Fan 等[62]对1 438 名认知正常的墨西哥裔美国老年人进行10 年的随访发现，体力活动可以降低T2DM 病人发生认知障碍的风险。朱慧敏等[63]研究发现6 个月的八段锦运动可以改善老年T2DM 伴MCI 病人的认知功能。同时，有研究者探索了有氧运动[64]、抗阻运动[65]在T2DM 伴MCI 病人中的效果，结果显示两种运动对病人血糖和认知功能均有益处。

2.3.2.2 效果比较 钟立新等[66]对中老年T2DM 病人分别进行有氧运动干预、有氧运动联合中等强度抗阻运动干预、中等强度抗阻运动干预和高强度抗阻运动干预，结果发现有氧运动联合中等强度的抗阻运动对T2DM 病人血糖水平和胰岛素抵抗指标的改善效果最好。Dan 等[67]对10 项研究进行Meta 分析，结果表明各种运动都可以改善MCI 病人的认知功能，且有氧运动对认知功能的改善更为明显。但由于各研究未综合比较不同运动对病人血糖和认知功能的效果，T2DM伴MCI 病人最佳运动类型、强度、持续时间和频率仍未确定。

2.3.3 综合生活方式干预 Yamamoto 等[68]对老年T2DM 病人进行了为期2 年的生活方式干预，包括每周2～4 次的集体锻炼和6 个月1 次的团体营养教育。饶芬等[69]对T2DM 病人进行了为期6 个月的生活方式干预，结果均发现生活方式干预显著改善了病人的认知功能。但由于研究均没有对比单独的饮食干预、运动干预的效果，饮食运动联合干预获得的增益有多大尚不清楚。Espeland 等[70-71]对T2DM 病人分别进行了为期10 年和3 个月的饮食运动干预，发现生活方式干预降低了病脑白质高强度体积、脑室体积、局部脑区活动，但病人认知功能是否改善并不确定。综合的生活方式干预对T2DM 病人的作用目前尚未形成统一结论，仍需大量研究进行探索。

2.4 认知干预 已有的认知障碍相关指南推荐对MCI 病人进行认知训练[2-3]。各研究也显示认知训练对T2DM 病人的认知功能有益。蒋园园等[72]通过成立多学科认知干预团队对老年T2DM 伴MCI 病人进行认知训练，认知训练后病人的血糖控制水平和认知功能获得显著改善。胡进等[73]对中老年T2DM 伴MCI 病人进行社区护理和认知训练后得到了类似结果。此外，研究发现线上认知训练、计算机化认知训练可提高病人的自我效能和自我管理能力、知觉记忆能力和执行能力及认知策略的使用效果[74-76]。王红岩等[77]采用游戏式护理认知干预，要求干预组病人进行血糖跳棋游戏、图片再认与回忆、配对词组联想记忆、扑克分类与排序、反反反游戏、记训练日记，结果发现游戏式护理认知干预可改善T2DM 伴MCI 的血糖水平和认知功能。怀旧疗法[78]、认知重塑模式[79]、情志护理[80]也被应用于T2DM 伴MCI 病人的护理中并得到有益结果。认知干预方式形式众多，亟须研究探索不同干预方式的适用病人以及各干预方式的效果比较。

2.5 联合干预 以往研究多探索单一领域干预手段在T2DM 伴MCI 病人中的作用，但实际的护理活动中面对此类病人，往往需要综合、系统的护理干预措施。因此，一些联合干预手段渐渐受到了研究者关注。梁城铭等[81-82]对T2DM 病人实施二甲双胍联合有氧运动干预，病人的认知功能得到了改善。但联合干预也并不都有增益，如短期二甲双胍治疗和一次运动联合干预减少了单次锻炼对胰岛素敏感性的改善[83]，12 周二甲双胍联合有氧运动干预削弱了运动降低血清炎症标志物的作用[84]。在对T2DM 伴MCI 病人实施联合干预的时候需要慎重。此外，随着中医干预的发展，中西医联合干预也得到了发展。周蒨等[85]采用全专团队模式对T2DM 病人进行中西医结合康复干预，结果发现病人血糖显著下降，记忆力、定向力、注意力和计算力等认知功能均得到改善。

3 目前存在的问题

3.1 部分干预手段的效果仅局限于动物实验 目前，部分药物干预、饮食干预的研究仅在动物身上进行，如降脂药物、心血管药物、抗炎药物、类胡萝卜素、间歇性禁食等。尽管这部分干预手段已被证实对T2DM 小鼠的认知功能有益，可能的机制也得到了一定的探索。但动物实验的结果并不能简单地直接推广应用到T2DM 伴MCI 的病人身上。这些干预手段如何在T2DM 伴MCI 病人中应用以及效果评价还需大量研究与实践的总结。

3.2 部分干预方式的具体实施方法尚未标准化 目前，研究显示部分药物干预、生活方式干预、认知干预对病人有益，但未研究具体的实施方法，如目前仅知道75 mg 的白藜芦醇、有氧运动联合中等强度抗阻运动的干预效果较好，但其他天然提取物最适宜剂量、使用时间及运动干预的适宜持续时间、频率等均未知。T2DM 伴MCI 病人的干预还涉及饮食、运动、药物、认知等多方面，但干预的具体方案等细节尚不清楚。

3.3 综合生活方式干预及部分联合干预效果未知 联合干预往往是为了获得较单方式干预更好的效果。但目前对T2DM 伴MCI 病人综合干预方式的研究未对比单纯的饮食干预或运动干预的效果，增益效果不确定。此外，关于联合干预的研究较少，现有的联合干预仅为有限的药物联合，或二甲双胍联合有氧运动干预，或饮食运动联合，缺乏更多的联合方案，如药物结合饮食干预、药物的联合认知训练、药物与生活方式和认知干预等多重干预方案的实践方法和应用效果评价研究。

4 启示与建议

其一，从动物实验方面入手，研究者需要积极探索未被关注的干预手段，如部分联合干预等对T2DM 小鼠血糖水平及认知功能的作用。其二，在人群干预方面，研究者需要试着探索已被动物实验证明有效的干预手段，如降脂药物、心血管药物、抗炎药物、类胡萝卜素、间歇性禁食等在T2DM 伴MCI 病人中的作用。同时，不同频率的运动、不同剂量的天然提取物、不同持续时间的干预方式等对T2DM 伴MCI 病人的效果也是非常重要的研究方向。其三，联合干预的效果尚需大量研究予以明确，总结并形成联合干预的方案，更好地指导实践。最后，在实践方面，临床工作者需要探索不同领域间更好的合作方式，通过跨学科和跨专业干预方案的整合以促进T2DM 伴MCI 病人综合干预的发展。

MCI 给T2DM 的干预带来了许多不同，研究者探索了众多T2DM 伴MCI 干预方式的效果。虽然现有研究存在一些不足，但是也有部分药物、生活方式、认知干预的效果得到了验证。如药物干预方面，医疗机构需设置宽泛的降糖目标，降糖药物可考虑使用二甲双胍、吡格列酮、西格列汀、利拉鲁肽以及鼻内胰岛素等进行方案调整；生活方式干预方面，T2DM 伴MCI的病人可以尝试使用有益的天然提取物并结合有氧运动，当然，有氧运动联合中等强度抗阻运动的效果可能更好。认知干预方面，医疗机构可考虑采用认知训练、游戏式护理、怀旧疗法等方式改善病人认知等。

5 小结

通过总结T2DM 伴MCI 的危险因素、机制及影响，分析药物干预、生活方式干预、认知干预及联合干预对T2DM 伴MCI 的效果，本研究发现对T2DM 伴MCI 病人进行单独干预有一定效果，但联合干预方式的效益尚不完全清楚，需要进一步研究明确联合干预的效果及各干预手段具体实施方法，以优化实践中的干预手段，改善T2DM 伴MCI 病人的预后。