复合纳米材料在光热抗菌方面的研究进展

胡艳玲 , 张建斌 ， 张 驰 ， 汤云龙 ， 殷 杰

(南京科技职业学院 ， 江苏 南京 210048)

目前，主要的抗菌试剂有抗生素、重金属离子、抗菌肽以及季胺盐等，其中抗生素因其临床治疗中效果显著而被大量使用。然而，过量使用抗生素不仅会加速耐药菌的形成，还会对人体产生巨大的副作用。人们越来越重视这个问题，并试图开发新型纳米抗菌剂来对抗细菌感染。

光热抗菌治疗相比于传统抗生素治疗和手术治疗，具有高效、耐药性低、高选择性等优势，因而在生物医学领域备受关注[1]。常见的光热纳米材料通常有金属类纳米材料、金属硫化物及金属氧化物类纳米材料、碳类纳米材料、聚合物类纳米材料以及有机小分子类纳米材料等。目前，大量基于硫化铜、杂多酸、铋、金、二硫化钼等材料的光热试剂在抗菌方面展现出良好的治疗效果[2]。研究发现，使用单一的光热治疗(PTT)需升到较高温度才能彻底清除感染部位的细菌，而过高的温度会损伤周边正常组织，产生明显的不良反应[3]。为了克服上述问题以达到较佳的抗菌效果，多模态协同抗菌治疗成为近年来研究的热点。常见的基于纳米材料光热效应构建的协同抗菌治疗方式主要包括三类：光热与化疗协同抗菌、光热与光动力协同抗菌，以及光热与靶向治疗协同抗菌。

1 光热与化疗协同抗菌

化学治疗是常用的抗菌手段，却因细菌耐药性和生物膜的形成受到很大程度的限制。将PTT与化学治疗相结合，可产生一系列的协同效果，例如光热效应引起的过高热能够调节药物的释放，促进药物在细胞膜间的渗透，抑制细菌的生长等[4]。常见的光热与化学治疗协同抗菌的方法有PTT与具有抗菌性能的重金属离子协同抗菌，以及PTT与抗生素协同抗菌。

1.1 光热与重金属离子协同抗菌

常见的具有抗菌作用的重金属离子包括Ag+、Cu2+、Zn2+等，因此银、铜、锌等相关的纳米材料成为人们开发抗菌剂的重要研究对象[5]。以Ag+为例，其抗菌作用因其应用广泛而被人们熟知。与银相关的材料能够在水溶液中释放Ag+，Ag+能够与细菌发生一系列的作用，因而具有良好的抗菌性能[6]。然而，Ag+的过量使用会导致细菌耐药性，并对正常组织产生毒副作用。将材料的光热性能与Ag+抗菌结合，能够起到减少抗菌剂用量的作用，有效避免上述问题。另外，也有人提出纳米银除了释放Ag+产生抗菌效果之外，其本身也具有抗菌特性。纳米银与细菌细胞壁相互作用过程中产生活性氧(ROS)使细胞壁分解而破坏细胞结构，从而起到抗菌的效果。

石墨烯类纳米材料(GBNs)通常利用协同抗菌策略来提升实际应用中抗菌性能。其中，简单有效的方法是将GBNs与银纳米颗粒组装起来，这是由于GBNs的光热效果能够促进Ag+的释放，从而提高GBNs的抗菌性能[7]。FAN等[8]提出一种由海藻硫酸钠包覆的银与石墨烯复合结构(Ag@G-SAS)，作为光热抗菌剂用于皮肤伤口感染。实验结果表明，Ag@G-SAS对大肠杆菌(E.coil)和金黄色葡萄球菌(S.aureus)都表现出较好的抑制作用，这是源于银本身良好的抗菌特性。在近红外照射下，材料的光热性能可进一步强化Ag@G-SAS的抗菌活性。

贵金属纳米材料通常具有局域表面等离子共振(LSPR)特性，使其能够将光转变成热。其中，金纳米材料由于其尺寸和形貌可控，成为贵金属光热抗菌剂中的热门选手。基于纳米金的光热抗菌剂通常表现有非常突出的光热性能，在近红外光照射下溶液温度可升高至60 ℃以上[9]。然而，过高的温度会使溶液在使用过程中出现蒸发现象，这可能会在伤口感染治疗的过程中带来负面影响。金-银复合材料作为光热与Ag+协同平台能够有效避免这一问题，例如金银核壳结构纳米颗粒、金银纳米笼等[10-11]。WU等[12]制备了一种二氧化硅包覆的金银纳米笼(Au-Ag@SiO2NCs)作为光热抗菌剂。这一抗菌体系在近红外光诱导下，充分发挥纳米材料的光热特性以及持续释放Ag+的性能，从而实现联合抗菌。二氧化硅的包覆不仅提高了材料的生物相容性，还提升了Ag+的缓释效果，提高了长效抗菌性能。实验结果表明，Au-Ag@SiO2NCs具有广谱抗菌性能，可有效清除S. aureus生物膜。另外，Au-Ag@SiO2NCs作为光热抗菌剂，在S.aureus感染的小鼠模型中也有优异的表现。

1.2 光热与抗生素治疗协同抗菌

光热与抗生素协同抗菌的治疗方法，能够在保证抗菌效果的前提下，降低药物使用的剂量，并实现局部可控释药。在该协同抗菌治疗过程中，通常使用具有较大比表面积的纳米材料作为药物的载体，例如介孔纳米颗粒、空心结构纳米材料以及二维(2D)纳米片等。ZHANG等[4]利用多元酚辅助水相剥离的方法制备得到MoS2纳米片。MoS2纳米片一方面具有良好的光热转换效率，可以作为光热剂；另一方面可以作为抗菌药物的载体来负载盘尼西林，从而起到PTT与化学治疗协同抗菌的效果。实验表明，由MoS2纳米片光热效应引起的局部升温，能够有效减弱纳米片与盘尼西林之间的相互作用，从而实现光控释药。体外实验进一步证明，由MoS2和盘尼西林构建的复合抗菌平台(MoS2-Pen)集合了抗生素和光热抗菌效果，其性能优于单独的MoS2纳米片和单独的盘尼西林，能够杀灭大部分S.aureus和E.coil，表现出非常突出的抗菌性能。

2 光热与光动力协同抗菌

光动力治疗(PDT)是利用光敏剂在光激发条件下产生具有生物毒性的ROS来实现杀菌的抗菌模式。将PTT与PDT相结合，可构成双模态抗菌平台，提高抗菌效果。聚乙撑二氧噻吩(PEDOT)是一种具有光热性能的共轭聚合物。LI等[13]通过静电吸附作用，用吲哚菁绿(ICG)包覆PEDOT纳米材料，随后与PEG和戊二醛(GTA)进一步共聚，得到具有细菌特异性的产物(PEDOT：ICG@PEG-GTA)。该复合材料中的PEDOT在近红外二区(1 064 nm)有强烈吸收。同时，ICG能够在近红外一区(808 nm)光照激发下产生ROS。因此，该复合材料可以构建PDT/PTT双模抗菌体系。实验表明，这种由聚合物构成的复合纳米材料具有高达71.1%的光热转换效率，其杀菌率达到99%，实现了光热和光动力联合抗菌。同时，该体系具有优异的光稳定性和低毒性的优点，是一种良好的复合抗菌剂。

3 光热与靶向治疗协同抗菌

在常规的PTT过程中，为了达到较好的抗菌效果而升高温度的做法会导致周围正常组织损伤，究其原因是由于光热试剂缺乏细菌特异性。通过在光热抗菌剂上修饰目标抗原等物质，可以使复合纳米材料具有特异性识别及靶向等功能，进而实现光热与靶向治疗协同抗菌[14]。因此，针对细菌特异性，找到合适的生物分子或者蛋白质作为特异性结合位点，是设计生物功能化纳米材料和构建靶向光热抗菌平台的关键[15]。MOCAN[16]与其合作者报道了一种由IgG修饰的多壁碳纳米管(MWCNT)，利用这种材料实现了联合抗菌治疗。整个过程中，MWCNT作为光热剂使用，而IgG则作为靶点能够将材料选择性地递送至耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)表面。在光照条件(808 nm，2 W/cm2，30 min)下，MRSA的死亡率可以达到85.7%以上。结果表明，由光热纳米材料和具有特异性的生物分子构成的复合材料，能够将PTT和靶向特异性分子有机结合，实现高效且具有选择性的抗菌治疗。此后，MOCAN等[17]又将这种方法延续到IgG生物功能化的金纳米颗粒(IgG-GNP)上，其灭菌率可达到88.2%，进一步证明了这种协同抗菌的可行性。除了IgG以外，其他种类的抗体、DNA序列、噬菌体等，也被成功应用于靶向抗菌治疗中。

4 结语

PTT用于抗菌治疗因其不易产生耐药性而备受推崇。近年来，基于纳米材料光热效应构建的协同抗菌治疗方法越来越受到关注，并且发展迅速。除了上文提到的几种协同抗菌疗法之外，研究者还尝试利用PTT与气疗、光催化治疗等方式进行联合抗菌，并且实现了不错的抗菌效果。但是，这些研究处于初级研究阶段，在进一步的临床应用转化过程中，还面临着许多重要的挑战。例如，皮肤所能耐受的激光功率往往比理论实验中所使用的激光功率小很多，并且在临床治疗过程中皮肤对光照的耐受性还存在个体差异。另外，复合纳米材料在完成治疗后，其残留物是否会在体内不断累积而产生毒副作用，是否会引发不利的免疫反应，这些问题都有待进一步的研究。