妊娠合并原发免疫性血小板减少症44例临床分析

张 迅，陈月芬，马玉燕

(山东大学齐鲁医院妇产科，济南 250012)

原发免疫性血小板减少症(idiopathic thrombocytopenic purpura,ITP)是一种自身免疫疾病，临床表现主要为出血、贫血及感染风险增加[1]。妊娠合并ITP是妊娠期血小板减少的重要原因，表现为孕妇外周血血小板减少，可有鼻出血、皮肤黏膜出血等症状[2]。对于妊娠合并ITP，特别是血小板计数<30×109/L患者，目前临床数据仍较少。本研究通过探讨妊娠合并ITP患者的围产期诊疗及母儿结局，为临床提供更多经验。

1 资料与方法

1.1 资料来源 收集2015年1月到2020年12月在山东大学齐鲁医院产科分娩的产妇共27268例，其中晚期妊娠合并ITP孕妇共44例(1.6‰)。产妇血小板计数<30×109/L；年龄20～40岁，平均(29.07±4.887)岁；孕次1～5次，其中初产妇15例，经产妇29例。

1.2 入组标准 (1)孕前由血液科明确ITP诊断；(2)血小板计数<100×109/L，参照《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南(2020年版)》[3]诊断标准，血小板计数随孕周逐渐降低，产后行骨髓穿刺显示骨髓巨核细胞数正常或增多并伴有成熟障碍，同时除外其他疾病，如妊娠期血小板减少症、子痫前期、HELLP综合征、再生障碍性贫血等及药物原因引起的血小板减少；(3)终止妊娠前血小板计数<30×109/L。

1.3 分组标准 (1)妊娠合并重症ITP患者(21例，重症组)：血小板计数<10×109/L，伴活动性出血，或出血评分≥5分[3]；(2)妊娠合并轻症ITP患者(23例，轻症组)：血小板计数(10～30)×109/L。

1.4 统计学处理 采用SPSS 25.0统计软件。计数资料采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 诊疗情况 44例晚期妊娠合并ITP孕妇中，7例(15.9%)于外院检查发现血小板减少后转入我院，未行药物治疗即终止妊娠，27例(61.4%)患者孕期给予糖皮质激素治疗，10例(22.7%)给予糖皮质激素联合丙种球蛋白治疗。44例患者均于围产期输注血小板。

2.2 分娩情况 44例患者中，未足月终止妊娠8例(18.2%)，其中重症组6例，轻症组2例；阴道分娩4例(9.1%)，均为轻症组患者，剖宫产终止妊娠40例(90.9%)；产后出血2例(4.5%)，轻症组和重症组各1例。两组的身高、体重、终止妊娠孕周、围产期输注血小板治疗量、围产期出血量比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，两组的住院天数比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.3 新生儿情况 44例患者均为单胎活产，新生儿常规检测外周血血小板计数，新生儿出生后血小板计数<100×109/L者3例，其中重症组1例，轻症组2例，3例患儿转入新生儿科治疗后均好转出院。两组的新生儿体重及血小板计数比较，差异无统计学意义(P>0.05)，新生儿出生后1min Apgar评分比较差异有统计学意义(P<0.05)。44例新生儿5min Apgar评分均为10分。见表1。

表1 两组患者及新生儿情况比较

3 讨 论

3.1 妊娠合并ITP的诊断 ITP是一种获得性自身免疫性疾病，发病机制复杂。目前认为是因患者本身对自身血小板抗原免疫失耐受，从而导致产生自身免疫，所产生的抗体与血小板表面的膜糖蛋白相结合，导致血小板被单核-巨噬细胞系统吞噬清除，血小板破坏增加；自身抗体也抑制巨核细胞释放血小板，导致血小板生成不足，两者共同作用使外周血血小板计数下降[4]。妊娠期生理变化也会影响ITP的发展[5]，进而出现皮肤黏膜出血等临床表现。

妊娠期ITP诊断需排除其他原因所致血小板减少，结合病史及体格检查。诊断要点:(1)至少连续2次外周血血常规检查示血小板计数<100×109/L,血涂片镜下检查显示血细胞形态无明显异常。(2)脾脏一般不增大。(3)骨髓细胞形态学特点为巨核细胞增多或正常，伴成熟障碍。(4)须排除其他继发性血小板减少症。重症ITP是指血小板计数<10×109/L，伴有活动性出血或出血评分≥5分者[3]。

对于妊娠合并血小板减少患者，应注意完善病史。对于首次发现的患者，需仔细查体及完善相关化验检查，包括外周血涂片、凝血功能、甲状腺功能、血小板抗体、抗心磷脂抗体等，必要时需血液科、产科共同管理。本研究中有7例患者为终止妊娠前于外院检查发现血小板减少后转入我院，未能有充足时间进行药物治疗即需终止妊娠。因此，应提高对产检时血常规检查的重视，发现血小板减少，应增加监测频率，做到早发现，血小板计数<30×109/L或出现出血症状时予以干预，避免错过疾病干预时机，使母儿风险增加。

妊娠期诊断ITP需与妊娠期血小板减少[6](gestational thrombocytopenia,GT)相鉴别，两者均为排除性诊断，血小板减少不明显时，两者较难鉴别。GT是一种妊娠期生理性变化，具有自限性，孕前血小板计数正常，多在妊娠晚期出现血小板下降，略低于正常值，多在(70～100)×109/L，一般不会引起临床症状，终止妊娠后多能迅速恢复[7]，不需药物治疗。骨髓穿刺细胞学检查对于明确病因具有重要作用。但对于妊娠期患者，如不伴有血细胞的形态异常，原则上不进行骨髓穿刺检查[3]。因此，难以鉴别血小板减少病因时，对于血小板计数<50×109/L者，可按ITP诊疗原则进行处理[8]。

3.2 妊娠合并ITP对母儿结局的影响 妊娠合并ITP患者可出现出血症状，轻者包括皮肤出血点、鼻出血、牙龈出血、血尿等，严重者甚至出现颅内出血、消化道出血、产后出血、胎盘早剥等，颅内出血时易危及生命[9]。本研究中44例患者，2例发生产后出血，经进一步行子宫B-Lynch缝合术后情况好转，未行子宫切除术等，无发生胎盘早剥、颅内出血者。不同血小板计数水平患者的围产期输注血小板治疗量和出血量的差异无统计学意义，患者终止妊娠孕周也足月或近足月。这提示妊娠合并ITP患者，在密切监护及积极治疗的情况下，可获得较好预后。但考虑本研究纳入病例数较少，关于妊娠合并ITP患者预后的评估仍需更多临床数据的研究。

研究表明，妊娠合并ITP患者存在抗血小板抗体，分娩时可透过胎盘屏障，新生儿发生被动免疫性血小板减少症(neonatal passive immune thrombocytopenia,PIT),甚至颅内出血[10](neonatal intracranial hemorrhage,ICH)的危险增加。新生儿发生血小板减少时，早期可表现为皮肤出血点、头皮血肿等，严重者可出现消化道出血、颅内出血等。目前研究[10]显示，对于新生儿PIT，在孕期仍缺乏有效的干预，新生儿血小板监测应从分娩时至产后1周。本研究44例新生儿出生后均经新生儿科评估，常规检测外周血血小板计数，血小板计数<100×109/L者3例，发生率6.8%，于新生儿科住院治疗后出院，预后良好。妊娠合并ITP可能导致新生儿血小板减少，但发生率较低。本研究中，轻症组新生儿发生血小板减少者多于重症组，可能与样本量较少有关。此外，新生儿出生后1min Apgar评分低于轻症组，考虑其原因可能为重症组新生儿平均孕周略小于轻症组。这提示对于妊娠合并ITP患者，血小板水平越低，终止妊娠时孕周越小。终止妊娠时，需请新生儿科医生到场，密切关注新生儿状况，如有异常，及时转入新生儿科进一步处理。

3.3 妊娠合并ITP患者孕期管理 妊娠合并ITP患者，应增加产检频率，并联合血液科共同管理。患者血小板持续减少至30×109/L以下或虽在30×109/L以上但出现出血症状时，应积极治疗。一线治疗可给予糖皮质激素治疗。糖皮质激素可减少抗血小板抗体的生成，同时可抑制吞噬细胞的吞噬作用。孕期首选泼尼松治疗，小剂量从0.25～0.5mg/kg·d开始，最高剂量为30mg/d，口服泼尼松时，起效时间一般在1～2周，若使用4周后血小板计数仍无明显变化，应考虑停药，停药时应迅速减量至停用[11]。研究表明，孕早期使用泼尼松可导致唇腭裂发生率增加，故可从孕中期开始应用[12]。此外，应注意其对孕妇血糖的影响，监测血糖，注意妊娠期糖尿病发生。激素治疗可联合丙种球蛋白治疗[11]，丙种球蛋白的作用机制是封闭巨核细胞Fc受体，进而抑制其对于血小板的吞噬作用，有助于减少血小板的破坏[8]，在妊娠期可反复使用，或在计划分娩前3～5d使用，推荐剂量为400mg/(kg·d),5～7d为1个疗程。但是，丙种球蛋白作用维持时间较短且价格昂贵，限制了其应用。输注血小板可在患者出现出血倾向或术前准备时使用，以临时提高患者的血小板水平。当一线治疗方案无效时，可考虑其他方案。研究表明，重组人血小板生成素作为二线治疗方案具有良好的疗效及安全性[13]，但目前国内实际应用仍有限。免疫抑制剂中，环孢素A用于妊娠期的报道仍较少，硫唑嘌呤属妊娠D类用药，在妊娠期及哺乳期使用需慎重[14]。重组人血小板生成素(rhTPO)可通过与巨核细胞表面的特异性受体相结合，参与巨核细胞的分化成熟等过程，可促进其集落形成，使得血小板增加。目前小样本研究表明，激素和免疫球蛋白治疗无效时，rhTPO可在妊娠晚期使用[15]。

目前尚无证据证明剖宫产能降低妊娠合并ITP患者胎儿出血的风险，但阴道分娩过程中存在产妇用力发生脏器出血的风险，需放宽剖宫产指征[16]。目前认为，对于阴道分娩，血小板计数>50×109/L是安全的，剖宫产终止妊娠则需血小板计数>80×109/L。本研究中，44例患者终止妊娠前血小板计数均<30×109/L，40例经剖宫产终止妊娠，4例患者顺利经阴道分娩。提示血小板计数<30×109/L并非阴道分娩的绝对禁忌，在不合并其他危险因素，无出血倾向时，评估患者能在短时间内结束分娩时，可考虑经阴试产，产程中密切关注出血量及出血症状等。若患者合并其他剖宫产指征，则需经剖宫产终止妊娠，围术期输注血小板以临时提高血小板水平，为避免出血风险，麻醉方式则需行全身麻醉。

对于血小板计数水平稳定且自身无出血症状患者，可在密切检测下延长至足月，必要时可提前入院监护。本研究中重症组的平均住院时间明显长于轻症组，考虑与患者孕晚期出血风险增加，住院监护时间长有关；出现自身出血症状且经药物治疗及输注血小板无明显改善时，则需提前终止妊娠。妊娠<34周者，尽可能延长孕周完成促胎肺成熟，34周后，则考虑终止妊娠，新生儿需经新生儿科评估治疗，监测血小板水平。临床选择患者终止妊娠时机及方式时，应综合评估各种因素，充分权衡利弊，选择最能使母儿获益的方案。

妊娠合并ITP甚至重症ITP并不是妊娠的绝对禁忌，也不是终止妊娠的绝对指征，应注意合并症及并发症的情况，在具有相关学科会诊与诊治经验的三级综合医院，完善检查及查体，孕期给予密切监测和积极治疗，多数患者可延长至近足月，母儿结局较好。临床处理此类患者时，应注意提高患者门诊随访的依从性，增加产检次数，尽量维持血小板计数在安全范围内，延长孕周，终止妊娠的时机及方式应充分权衡利弊，产科、血液科、麻醉科及新生儿科多学科合作，积累相关经验，保障母儿安全。