推拿调控中脑边缘镇痛环路干预膝关节骨性关节炎疼痛机制研究*

王玉霞，周运峰，许辉，3，周航，谢雨辰，雷洋

1.河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450003；2.河南中医药大学，河南 郑州 450046；3.河南中医药大学第三附属医院，河南 郑州 450003；4.河南中医药大学第二附属医院，河南省中医院，河南 郑州 450002

膝关节骨性关节炎(knee osteoarthritis，KOA)作为一种慢性的退行性关节疾病，疼痛是其最主要的临床症状。KOA疼痛所导致的关节活动障碍，使得KOA成为功能性致残的主要疾患之一[1-5]。随着人口老龄化加剧，肥胖人数增多，KOA发病率逐年升高，≥60岁人群的患病风险是<45岁人群的5.37倍[6]，我国症状性KOA患病率为8.1%[7]。因此，有效缓解KOA疼痛己经成为亟待解决的重大社会问题。KOA疼痛属于“痹证”典型临床表现，如《景岳全书》记载：“盖痹者，闭也，以气血为邪所闭，不得通行而病也。”KOA疼痛病机可以归纳为：①脏腑气血失和，导致筋骨失去濡养，因虚所致，不荣作痛；②风寒湿邪侵袭人体，留滞经脉、肌肉、骨骼，导致气血瘀滞，痰湿夹杂，因实所致，不通作痛。目前，镇痛药物及手术并不能完全消除KOA疼痛。推拿作为中医学非药物疗法的典型代表，干预KOA疼痛疗效确切[8-14]，作为基础疗法被KOA诊疗指南推荐[15-19]。推拿治病机制除与局部生物力学有关外，关键还在于调控大脑[20-27]。

中脑边缘镇痛环路(mesolimbic loop of analgesia，MLA)是中枢内源性镇痛系统组成部分，在镇痛作用的强化和维持方面具有重要作用，是调节KOA疼痛的重要神经环路，同时该环路p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase，p38MAPK)信号通路在其中具有关键作用。推拿调控MLA干预KOA疼痛机制的进一步明确，有利于进一步深化推拿干预KOA疼痛大脑机制研究，促进推拿干预KOA临床应用。

1 中医学对大脑与KOA疼痛之间的认识

《素问·至真要大论》记载：“诸痛痒疮，皆属于心。”唐代王冰对此注解为“心寂则痛微，心躁则痛甚，百端之起，皆自心生，痛痒疮疡，生于心也”。这表明心和疼痛的产生关系密切。李时珍《本草纲目》记载：“脑为元神之府。”脑主元神，主志意，在脑的调控下，发挥心的“任物”功能，接受和处理外界事物，故脑、心之间相互联系[28]。张锡纯《医学衷中参西录》记载：“脑中为元神，心中为识神。”可以看出，在疼痛的产生过程中，脑、心之间相互影响。KOA疼痛作为常见的慢性疼痛，其产生机制与大脑密切相关，这具有一定的科学依据，因为KOA疼痛会导致中枢各级痛觉投射神经元均处于高敏状态。

2 大脑疼痛调控环路异常是KOA疼痛的重要病理机制之一

KOA疼痛主要由外周感受性疼痛和中枢敏化性疼痛所构成[29]。外周水平痛觉感受来自膝关节局部组织，而中枢水平痛觉感受则来自中枢(脊髓和脑)[17]。外周感受性疼痛的产生主要是由于局部炎症释放，引起有髓鞘Aβ、无髓鞘C纤维、以及Aδ纤维受到刺激所产生[30]。这些刺激被转化为疼痛感受信号后，会传入到脊髓后角的浅层，从而受到脊髓水平调控；同时，部分疼痛信号会沿着脊髓上传，受到疼痛相关脑区的整合加工，这就是KOA患者多个疼痛维度综合感受形成的过程。

膝关节疼痛感受信号持续传入会导致中枢各级痛觉投射神经元均处于高敏状态，痛觉信号在上传过程中不断被放大，导致痛觉感受不断加强，形成中枢敏化性疼痛，加剧KOA疼痛，并诱发大脑疼痛调控环路的结构和功能重塑。研究证实，长期炎性伤害性刺激和脑中枢疼痛调控环路异常可诱发KOA患者产生中枢敏化性疼痛[31-34]。同时，KOA疼痛通过改变不同脑区间信息流动、整合而对大脑结构和功能产生影响[35-41]。Sasaki等[42]的一项队列研究结果显示，中枢敏化性疼痛在KOA发病早期就已产生。

3 MLA各脑区对KOA疼痛的调节具有重要作用

MLA是中枢内源性镇痛系统组成部分，在镇痛作用的强化和维持方面具有重要作用，由中脑导水管周围灰质(periaqueductal gray，PAG)、伏核(accum bensnucleus，ACB)、杏仁核(amygdala，AMY)与缰核(habenula，Hb)组成。MLA内神经胶质细胞p38MAPK信号通路被疼痛信号激活后，可活化神经胶质细胞，诱导产生中枢敏化性疼痛，导致脑中枢疼痛调节异常[43]。

PAG具体作用可以描述为接受来自伤害性感受神经元传入信息，然后将其投射到丘脑核团，是上行痛觉处理重要区域，同时也向延髓腹内侧核和三叉神经脊束核投射，从而作为内源性痛觉下行调制系统一部分，下行抑制痛觉信息[44-46]。PAG激活程度能敏感、客观地评价KOA患者髌股关节疼痛压力[47]。ACB是多巴胺奖赏系统调节痛觉重要区域[48]。ACB与认知控制、感觉加工等脑区的功能连接异常，可能是KOA疼痛产生机制之一[49-50]。AMY是产生、识别和调节情绪的重要结构，对情绪感知和情感的编码及社会突出性、情绪刺激的直接注意和定向反应、情感状态的产生和自发反应都起着重要作用[51-53]。长期KOA疼痛带来的不良情绪体验会导致AMY灰质体积增大[39]。Hb是边缘前脑和边缘中脑联系中继站，对疼痛、情绪、奖赏等有调节作用[54-58]。

4 推拿干预KOA疼痛大脑机制尚需进一步明确

KOA疼痛属于“痹证”典型临床表现，《景岳全书》记载：“盖痹者，闭也，以气血为邪所闭，不得通行而病也。”中医学认为，导致KOA疼痛的主要病机是不荣则痛、不通则痛。目前，镇痛药物及手术并不能完全消除KOA疼痛，而物理治疗具有不良反应少、无痛、费用低等特点。推拿是传统中医药非药物疗法之一，同时也是治疗KOA常用物理治疗方案，在干预KOA疼痛时具有简、便、验、廉等特点。

推拿治病机制除与局部生物力学有关外，关键还在于对中枢调控，推拿干预KOA疼痛大脑机制研究仍需现代科学证据支持，以往研究表明，其作用机制虽与调整大脑的生理、病理状态密切相关，但研究分散，结果未能形成有效合力，随着神经影像学、分子生物学在疼痛领域的广泛运用和深入研究，为推拿干预KOA疼痛大脑机制研究提供了可视性的实验依据，同时也有利于采用不同实验技术交叉验证推拿干预KOA疼痛大脑机制研究结果。有研究发现，推拿治疗KOA疼痛瞬时效应是镇痛，而长期累积效应则是对情绪及认知功能调整[59]。

5 推拿调控MLA可干预膝关节骨性关节炎疼痛

MLA在KOA疼痛所导致的中枢敏化性疼痛的产生和维持中发挥重要作用，同时能够强化和维持镇痛作用。目前，功能神经影像学相关研究已经证实，大脑内存在和疼痛上行传导通路及下行传导通路密切相关区域，这些区域整体构成大脑内疼痛基质脑网络结构[60]，见图1。

注：A：疼痛信号从脊髓到大脑传递的上行传导通路；B：为调节疼痛信号传递的下行传导通路(引自Karen D.Davis，et al.Nature Rev Neurology.2017.)，涉及脑区包括：前额叶皮质(prefrontal cortex，PFC)、中脑导水管周围灰质(periaqueductal gray，PAG)、杏仁核(amygdala，AMY)等

MLA是中枢内源性镇痛系统组成部分，在KOA疼痛所导致的中枢敏化性疼痛的产生和维持中发挥重要作用。疼痛会激活MLA神经胶质细胞p38MAPK信号通路，活化神经胶质细胞，诱导产生中枢敏化性疼痛，导致大脑疼痛调节异常[43]。从调控MLA这一重要视角，揭示推拿干预KOA疼痛的创新机制，可为推拿干预KOA疼痛提供现代科学证据支持，推动慢性筋骨病防治研究，为中西医融合发展做出一定贡献。

6 结语

KOA疼痛机制复杂，中医学及现代科学证据均表明，大脑与KOA疼痛的产生及发展关系密切。大脑疼痛调控环路异常是KOA疼痛重要病理机制，MLA是中枢内源性镇痛系统组成部分，在镇痛效应的强化和维持方面具有重要作用，MLA各脑区对KOA疼痛的调节均具有重要作用。目前，推拿干预KOA疼痛大脑机制尚需进一步从多系统、多层面深入研究，基于MLA揭示推拿干预KOA疼痛作用机制具有较大潜力。神经功能影像学及动物实验相关技术的发展为推拿调控MLA干预KOA疼痛的机制研究提供了可靠工具，可明确推拿干预KOA患者或动物模型前后大脑结构和功能的变化，从而揭示MLA在推拿干预KOA疼痛方面的具体作用机制。