磷酸芦可替尼 依托泊苷联合DDGP 方案在NK/T 细胞淋巴瘤相关噬血细胞综合征初始诱导治疗的疗效及安全性研究*

王宇 耿祖瑞 张蕾 柳喜洋 张明智 常宇

噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS）即噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH），是一种由于各种诱因导致免疫细胞异常活化，极易发生炎症因子风暴的危重疾病[1]。其病情凶险，死亡率较高，容易漏诊及误诊。NK/T 细胞淋巴瘤（natural killer/T-cell lymphoma，NKTCL）是继发性HLH 的重要病因之一。目前，国际上推荐HLH-94 方案作为淋巴瘤相关HLH（lymphomaassociated HLH，LAHS）的一线诱导治疗方案。有研究表明，HLH-94 方案在HLH 患者中的有效诱导缓解率为54%，但初始诱导治疗中仍有接近50%的HLH患者无效，其中以LAHS 的疗效更差。因此，对于LAHS 患者，仍需进一步提高初始诱导缓解率[2-3]。LAHS 的治疗中控制HLH 的炎症因子风暴和治疗原发病同样重要，如何有效地将两者结合起来，提高疗效，仍是亟待解决的问题，目前尚无相关的指南。磷酸芦可替尼是一种JAK1/JAK2 抑制剂，可以减少炎症和细胞因子活性，已在HLH 中取得了一定的疗效[4]。DDGP（培门冬酶+吉西他滨+顺铂+地塞米松）方案作为NKTCL 患者的一线治疗方案已写入指南[5]。本研究回顾性分析了11 例采用RuE-DDGP 方案治疗的NK/T-LAHS 患者的临床资料，分析本方案的临床疗效和安全性，以期能为NK/T-LAHS 的初始诱导治疗提供新的选择。

1 材料与方法

1.1 临床资料

分析郑州大学第一附属医院淋巴瘤诊疗中心自2021 年1 月至2022 年6 月收治的11 例采用磷酸芦可替尼、依托泊苷联合DDGP（RuE-DDGP）方案治疗NK/T 细胞淋巴瘤相关噬血细胞综合征（NK/T-cell lymphoma-associated hemophagocytic syndrome，NK/TLAHS）病例。该研究得到了郑州大学第一附属医院科研和临床试验伦理委员会的批准（伦理审查编号：2022-KY-0742-001）。HLH 的诊断采用国际组织细胞协会于2004 年修订的HLH-2004 标准[6]，具体如下：1）发热：体温>38.5℃，持续>7 d；2）脾大；3）血细胞减少（累及外周血两系或三系）：血红蛋白<90 g/L，血小板<100×109/L，中性粒细胞<1.0×109/L 且非骨髓造血功能降低所致；4）高甘油三酯血症和（或）低纤维蛋白原血症：甘油三酯>3 mmol/L 或高于同年龄的3 个标准差，纤维蛋白原<1.5 g/L 或低于同年龄的3 个标准差；5）在骨髓、脾、肝脏或淋巴结中发现噬血现象；6）NK 细胞活性降低或缺如；7）血清铁蛋白升高：铁蛋白≥500 μg/L；8）可溶性白细胞介素-2 受体（soluble CD25，sCD25）升高。符合上述8 项指标中的5 项或以上可诊断为HLH。NKTCL 的诊断标准采用2016年世界卫生组织（WHO）淋巴造血组织肿瘤的诊断标准[7]。NKTCL 的临床分期采用CA 分期和Ann-Arbor 分期标准[8-9]。收集患者的血常规、常规血生化、铁蛋白、凝血功能、sCD25、EBV-DNA、淋巴细胞亚群、PET-CT、骨髓穿刺加活检等结果。

1.2 方法

1.2.1 治疗 11 例NKTCL 患者均在确诊HLH 后立即采用RuE-DDGP 方案作为初始诱导治疗方案。具体药物和剂量为：磷酸芦可替尼10 mg·po·bid，d1～28；依托泊苷100 mg/m²，静脉滴注，1 次/周，共2 周；地塞米松 15 mg/（m²·d），d1～12，静脉滴注，此后根据病情逐渐减量；第2 周给予盐酸吉西他滨0.5 g/m²，静脉滴注；培门冬酶 2 500 IU/m²（最大剂量为3 750 IU/m²），肌肉注射；顺铂20 mg/m²，静脉滴注。

RuE-DDGP 方案治疗1 个疗程为4 周，在治疗的第2 周和第4 周进行疗效评价。对于疗效评价为完全缓解（complete response，CR）或部分缓解（partial response，PR）的患者，采用DDGP 方案、改良SMILE（甲氨蝶呤+地塞米松+左旋门冬酰胺酶+依托泊苷+异环磷酰胺）方案或P-GemOxD（培门冬酶+吉西他滨+奥沙利铂+地塞米松）方案进行后续的抗肿瘤治疗。疗效评价未达CR 或PR 者，应尽快给予HLH 的二线方案，如包含甲强龙、脂质体阿霉素等药物的联合治疗，同时也可配合人免疫球蛋白（IVIG）或血浆置换等对症治疗。

1.2.2 疗效判定 在RuE-DDGP 方案开始治疗的第2 周、第4 周后以及接受淋巴瘤化疗2 个周期后进行疗效评价。HLH 的疗效评价采用Marsh 等[10]提出的评价标准，分为CR 和PR。淋巴瘤的疗效评价参照2014 版的Lugano 疗效评价标准[9]，分为CR、PR、疾病稳定（stable disease，SD）和疾病进展（progressive disease，PD）。随访截至2022 年7 月31 日，通过住院或门诊复查以及电话联系进行随访。总生存时间（overall survival，OS）定义为从患者开始治疗至死亡或末次随访的间隔时间。无进展生存期（progressionfree survival,PFS）定义为从患者开始治疗至疾病进展或任何原因死亡的间隔时间。

1.3 统计学分析

采用描述性统计分析，计量资料以中位数（范围）形式描述。使用GraphPad Prism 8.0 绘制患者评效分析条形图。

2 结果

2.1 临床特征

11 例患者中男性9 例，女性2 例。中位年龄为30（20～75）岁。10 例为NKTCL，1 例为侵袭性NK细胞白血病，见表1。《淋巴瘤相关噬血细胞综合征诊治中国专家共识（2022 版）》指出根据发生时间的区别，可以把LAHS 分为“淋巴瘤诱导的HLH”和“化疗期间的HLH”。其中，10 例为淋巴瘤导致的HLH，1 例为化疗期合并的HLH。10 例淋巴瘤导致的HLH 中，6 例HLH 在淋巴瘤初诊时诊断，4 例在淋巴瘤进展或复发时发生HLH。按照PINK-E 评分，8 例为高危组，3 例为中危组。按照Ann-Arbor 分期，1 例为Ⅰ～Ⅱ期，10 例为Ⅲ～ Ⅳ期。按照CA 分期，4 例为Ⅰ～Ⅱ期，7 例为Ⅲ～ Ⅳ期。在开始治疗前，11 例患者的血清EBV-DNA 载量均>5E+02 拷贝/mL，在治疗之后，4 例仍>5E+02 拷贝/mL，6 例<5E+02 拷贝/mL，1 例未检测。11 例患者在治疗前均有骨髓噬血现象，治疗28天后2 例仍有骨髓噬血现象，8 例骨髓未见噬血现象，1 例未检测。11 例患者起病时均发热，体温高于38.5℃，9 例在用药1 周内体温恢复至正常范围内，2 例持续发热时间较长，但均在4 周内降至正常范围内。

表1 患者的临床资料汇总

2.2 疗效与转归

所有指标均以中位数表示。治疗4 周后，患者的中性粒细胞计数、谷丙转氨酶和甘油三酯3 项指标恢复至正常范围内。治疗4 周时铁蛋白水平较接受治疗前明显下降，但并未降至正常，考虑可能与多次输血治疗有关。血红蛋白治疗前后变化较小，血小板计数水平治疗2 周时明显上升，治疗4 周后上升幅度较前变小，4 周治疗结束时未恢复至正常范围内，见表2。

表2 应用RuE-DDGP 方案治疗前后的指标变化

11 例NK/T-LAHS 患者均对RuE-DDGP 方案有反应。治疗2 周后11 例均获PR，治疗4 周后10 例获PR，1 例因死亡未评价。HLH 治疗2 周后ORR为100%，治疗4 周后ORR 为90.9%。mOS 时间为3.0（0.7～15.5）个月，mPFS 期为3.0（0.7～15.5）个月。1 个月时OS 率为90.9%，2 个月时OS 率为81.8%，3个月时OS 率为45.5%，6 个月时OS 率为27.3%。后续抗肿瘤治疗中，有1 例在化疗2 个周期后达到CR，1 例在化疗2 个周期后达到PR，4 个周期达到CR，达到CR 的2 例患者因经济原因均未进行造血干细胞移植。1 例在化疗2 个周期后达到PR，目前仍在规律化疗中。2 例在化疗1 个周期后发生严重骨髓抑制暂停化疗，2 例在化疗2 个周期后PD，其余因死亡未评价。见图1，表3。

表3 RuE-DDGP 方案以及后续治疗方案用于NKT-LAHS患者的疗效

图1 患者评效分析

截至末次随访，11 例患者中3 例生存，8 例死亡。其中，1 例在确诊NKTCL 后于院外行吉西他滨+奥沙利铂+西达苯胺+依托泊苷+地塞米松方案治疗4 个周期，淋巴瘤始终控制不佳，疾病迅速进展，考虑可能诱发HLH，至本院后确诊为NK/T-LAHS，采用RuEDDGP 方案治疗2 周时获得PR，但患者未能及时确诊HLH 并迅速开始治疗，且治疗期间血小板计数水平始终未得到明显改善，后死于消化道出血。其余10 例患者在HLH 治疗4 周后均获得PR，HLH 得到明显控制，9 例顺利进入后续原发病治疗中，1 例因个人原因未能及时开始原发病治疗，后因原发病快速进展死亡。在原发病治疗期间，2 例应用改良SMILE 方案治疗的患者在化疗1 个周期后发生Ⅳ度骨髓抑制，后均死于消化道出血。1 例在化疗1 个周期后于院外发生肺部真菌感染死亡。3 例在化疗2 个周期后疗效评价为PD，后死于疾病进展。因4 例患者处于淋巴瘤复发或者进展时，8 例属于高危组，因此大多数尽快开展了后续淋巴瘤治疗，但疗效及整体预后仍较差。

2.3 安全性

记录采用RuE-DDGP 方案治疗期间以及治疗结束后的30 天内的不良反应（adverse event，AE）。相关AE 评价采用2017 年美国卫生和公共服务部发布的常见不良反应术语评价标准（NCI CTCAE）5.0 版本。11 例患者对RuE-DDGP 方案耐受性良好。其中有2例出现胃肠道反应，1 例表现为1～2 级的恶心、呕吐，1 例表现为1～2 级的腹泻。7 例出现3～4 级中性粒细胞减少，2 例出现3～4 级贫血，10 例出现3～4 级血小板减少。4 例出现3～4 级的肝功能不全。但HLH 的疾病特征包括三系中至少两系的减少和肝功能异常，因此很难区分是治疗引起的或是HLH 活动引起的。在接受治疗2 周时3 例中性粒细胞明显回升，2 例血红蛋白明显回升，4 例血小板明显回升，4 周治疗后仍有4 例存在较重的骨髓抑制。有2 例患者在此期间出现了出血，出血率为20%。1 例发生3～4级肺炎，痰培养证实为碳青霉烯类耐药的大肠埃希菌感染。未观察到与治疗相关的严重不良事件的发生。见表4。

表4 11 例RuE-DDGP 方案治疗NKT-LAHS 患者的不良反应

3 讨论

HLH 是一种危及生命的全身炎症疾病，其主要特征为免疫系统过度激活及细胞因子风暴[11]。HLH 可以分为原发性和继发性，淋巴瘤是继发性HLH 的重要病因之一。NKTCL 是一种高度侵袭性的淋巴瘤，其临床进展快，预后不良，生存期短，容易并发HLH[12]。日本的一项回顾性研究显示T 细胞淋巴瘤和NKTCL发生HLH 的比率明显高于B 细胞淋巴瘤，并且NK/T-LAHS 通常病情进展迅速，预后较B 细胞淋巴瘤相关HLH 更差[13]。若不及时进行有效、合理的干预治疗，恶性肿瘤相关HLH（malignancy-associated HLH，M-HLH）的mOS 时间仅为1～2 个月[14]。对于LAHS而言，其初始治疗应该先针对HLH 还是淋巴瘤，或是两者一起进行，迄今尚无明确定论。在初始诱导阶段，如果仅针对HLH 治疗，大多数患者可能会在2～4 周内死于恶性肿瘤[15]。因此，对于LAHS 的治疗来说，最为理想的是能够同时处理HLH 的炎症因子风暴以及潜在的淋巴瘤。

在儿童HLH 中进行的一项前瞻性试验显示，HLH-94 方案可以使54%的HLH 患者得到有效诱导缓解和治愈[2]。然而，LAHS 好发于成年人，尚无专门针对LAHS 的治疗方案，基于儿童HLH 的临床试验经验和专家共识，在LAHS 的诱导缓解阶段推荐使用HLH-94 方案[1]，但仍有30%以上的患者对HLH-94方案无应答，导致预后不佳[16]。对于LAHS 病例的治疗来说，仅应用地塞米松和依托泊苷并不能有效控制淋巴瘤。因此，已有多个中心尝试联合化疗来治疗LAHS，且中国专家共识指出，含VP-16 的多药联合化疗方案疗效可能优于HLH-94 方案[1]。

近些年来，SMILE 方案被认为是NKTCL 患者的优选治疗方案[17]，本中心的研究显示，在初治及复发难治性NKTCL 中，与SMILE 方案相比，DDGP 方案治疗的患者PFS 和OS 显著改善、完全缓解率（complete remission rate，CRR）和ORR 更高以及耐受性更好[5]。本中心的另一项研究纳入15 例NK/T-LAHS患者，结果显示接受含有培门冬酶的方案治疗的患者mOS 时间为116 天，而未接受培门冬酶治疗的患者mOS 时间仅15 天，表明含有培门冬酶的治疗方案可以使NK/T-LAHS 患者获益[18]。

HLH 治疗的核心是控制炎症因子风暴和减少细胞因子活性。HLH 的许多关键细胞因子是通过JAK/STAT 信号通路来传导信号的。芦可替尼是首个用于临床的有效的、选择性的口服JAK1/2 抑制剂[19]。应用于HLH 模型小鼠上的研究表明芦可替尼可以减轻免疫病理改变和延长生存期[20]，其作用的发挥主要是通过抑制JAK/STAT 信号通路，从而抑制增殖和诱导凋亡，并降低细胞因子血浆水平[21]。目前，已有多项将芦可替尼应用于HLH 中的前瞻性研究。北京儿童医院纳入了52 例HLH 患者应用芦可替尼作为一线治疗，芦可替尼单药治疗的ORR 达到69.2%，42.3%达到持续CR，所有患者在3 天内实现了对芦可替尼的首次反应[22]。此外，一项研究有12 例先前接受过DEP 方案治疗的复发/难治性HLH（relapsed/refractory HLH，R/R HLH）患者，在接受Ru-DEP 方案治疗后，仍有7 例获得了PR[23]。芦可替尼的使用已被证明在控制HLH 患者的CD8+T 细胞扩增及抑制细胞因子风暴方面是有效的[24]。除此之外，芦可替尼与化疗无重叠毒性，甚至可以与强化的化疗方案联合应用[25]。体外实验数据表明，芦可替尼可以恢复IAK2 表达较高的顺铂耐药细胞系的敏感性[26]。芦可替尼还可以增强地塞米松治疗炎症的疗效，将地塞米松和芦可替尼结合起来，可以提高HLH 患者的生存率[27]。

本中心既往的一项回顾性研究纳入57 例T/NKLAHS 患者，其中接受HLH-2004 方案联合多药化疗的患者mOS 时间为55 天，而仅接受HLH-2004 方案治疗（且未接受淋巴瘤化疗）的患者mOS 时间为25天[28]。美国的一项包含68 例成人HLH 的回顾性队列研究，其中有33 例为M-HLH，mOS 时间为2.8 个月[29]。本中心首次在国内应用RuE-DDGP 方案治疗NK/T-LAHS，本研究回顾性分析了应用本方案治疗的11 例患者的临床资料，患者在治疗2 周后ORR 达到100%，4 周后ORR 达90.9%，mOS 时间为3 个月。与既往的研究相比，本方案使患者的mOS 时间延长。但目前纳入分析的数据较少，需要进一步扩大研究。

安全性也是值得关注的重要问题之一。本研究主要关注的是治疗期间和治疗后30 天内的AE。常见的AE 包括胃肠道反应、血液学AE 等。血液学AE 主要表现为血小板减少、中性粒细胞计数减少，但HLH 的疾病特征包括有血象三系减少，治疗后部分患者骨髓抑制得到改善，部分无明显改变，但并无加重者，考虑血液学AE 可能与药物不良反应无直接关系。1 例患者在后续淋巴瘤治疗过程中发生严重肺部感染，在采用改良SMILE 化疗1 个周期后Ⅳ度骨髓抑制期间发生感染。

综上所述，本研究表明NK/T-LAHS 患者在初始诱导治疗中采用RuE-DDGP 方案治疗是安全有效的，相较于HLH-94 方案提高了患者的疾病缓解率，也为后续淋巴瘤的治疗争取了时间。但本研究存在入组的病例数较少、随访时间较短等局限性，有待于扩大样本量后进一步评估。

本文无影响其科学性与可信度的利益冲突。