腹腔灌注治疗在晚期胃癌腹膜转移患者中的应用效果

刘金爽 张文静 姜丹 孙宁 范晓娜 李志伟

胃癌是最常见的上消化道恶性肿瘤，在中国，胃癌的发病率和死亡率分别居恶性肿瘤的第3 位及第2 位，对人类的健康造成了严重的威胁[1]。14%胃癌患者伴有腹膜转移，其中位生存期仅有4 个月[2]。目前，晚期胃癌的首选治疗策略是系统化疗，但由于药物剂量和“腹膜-血浆”屏障的限制，系统化疗对腹腔内转移病灶的疗效并不理想[3]。腹腔灌注治疗是不同于系统治疗的方法，但该治疗能否使患者获益尚缺乏定论，不同的研究结论并不一致[4-6]。

本研究旨在通过收集诊断为胃癌腹膜转移患者的临床资料、随访患者的生存时间，分析腹腔灌注治疗对患者的生存影响，同时寻找适合腹腔灌注治疗的患者，以期指导临床工作，达到精准化治疗。

1 材料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析2014 年1 月至2020 年12 月哈尔滨医科大学附属肿瘤医院收治的确诊为胃癌合并腹膜转移患者。纳入标准：1）活检或术后病理组织学确诊为胃癌；2）经影像学检查、手术评估或脱落细胞检查确诊有腹膜转移患者；3）诊断胃癌同时发现腹膜转移或腹膜转移的确诊时间距诊断胃癌时间<6 个月。排除标准：1）基本资料不全患者；2）合并其他恶性疾病的患者。患者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 收集资料 借助病案系统收集患者一般资料，包括患者性别、确诊时年龄、体质量指数（BMI）；病灶的情况，包括病理类型、病灶部位、腹水情况、是否有其他转移；确诊后治疗情况，是否行原发病灶切除术、是否系统治疗、是否腹腔灌注、是否放疗等。

根据治疗过程中是否行腹腔灌注治疗分为灌注治疗组（peritoneal infusion group，PIG）和非灌注治疗组（unperitoneal infusion group，UIG）。根据是否为老年人将研究因素年龄划分为<60 岁和≥60 岁的二分类变量；将BMI 分为<18.5、18.5～25.0 和>25.0 的等级变量；根据病理结果将病理类型分为含有黏液成分的黏液腺癌、不含黏液成分的单纯腺癌和病理情况不明的分类变量。根据超声结果判断腹水量>500 mL 记为中量至大量腹水，腹水量≤500 mL 记为少或无腹水。确诊胃癌时未发现腹膜转移行胃癌根治术，及确诊胃癌时发现腹膜转移行姑息性手术均记为行原发病灶切除术。

1.2.2 随访 通过病案系统收集患者临床资料及确诊后治疗情况，查询随访科资料获得患者生存信息，末次随访时间为2021 年2 月。主要研究终点为总生存（overall survival，OS）期，定义为自确诊后的第一天开始直至患者死亡或最后一次随访的时间。

1.3 统计学分析

采用SPSS 26 软件进行统计学分析。等级资料采用秩和检验，计数资料间比较采用χ2检验。采用Kaplan-Meier 法分析患者1、2、3 年生存率，绘制生存曲线，生存差异行Log-rank 检验。采用Cox 风险比例模型进行多因素分析。以P<0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者临床资料

经过筛选后，本研究共纳入353 例患者。PIG 组和UIG 组分别为158（44.8%）例和195（55.2%）例。192 例为剖腹手术或腹腔镜手术评估有腹膜转移，PIG 为123 例，UIG 为69 例；152 例为影像学评估有腹膜转移，PIG 为33 例，UIG 为119 例；9 例为腹水脱落细胞学检查诊断有腹膜转移，PIG 为5 例，UIG 为4 例。两组之间性别、BMI、治疗方式等分布均匀，差异均无统计学意义。腹水在两组中存在明显差异，PIG 组有65.8%（104/158）的患者存在腹水，而UIG组仅有52.8%（103/195）的患者存在腹水，两者之间具有显著性差异（P=0.014）。一般伴有腹水患者预后更差，本研究表明PIG 组较UIG 组预后更好，即有无腹水因素在两组的基线水平不影响本研究结论。资料见表1。患者全身治疗方案及周期见表2，治疗方案在两组无显著性差异（P=0.459），治疗周期在两组无显著性差异（P=0.277），是否后续治疗在两组无显著性差异（P=0.491）。灌注治疗方案及周期见表3。

表1 患者一般情况

表2 患者全身治疗方案

表3 灌注治疗的方案

2.2 患者生存的单因素分析

单因素分析显示，胃癌腹膜转移患者中接受全身系统治疗（P<0.001）、腹腔灌注治疗（P=0.022）、手术（P<0.001）与预后呈正相关。其余因素如性别、病理类型等无显著性差异（P>0.05）。见表4。

表4 患者生存的单因素分析

2.3 患者生存的多因素分析

Cox 多因素分析显示，腹腔积液（HR=1.52，95%CI：1.18～1.94）、全身系统治疗（HR=0.43，95%CI：0.33～0.56）、手术（HR=0.52，95%CI：0.39～0.70）、腹腔灌注治疗（HR=0.65，95%CI：0.52～0.82）是影响患者生存的因素（均P<0.001，图1）。

图1 Cox 多因素分析影响胃癌腹膜转移患者的因素

2.4 腹腔灌注治疗对患者生存的影响

PIG 组1、2、3 年生存率分别为42%、13%和7%，中位OS 为9.50 个月（95%CI：7.39～11.61）；UIG 组1、2、3 年生存率分别为36%、10%和5%，中位OS 为7.83 个月（95%CI：5.74～9.92）；两组比较差异具有统计学意义（P=0.02，图2）。

图2 Kaplan-Meier 法对两组患者的生存分析

2.5 患者生存的亚组分析

亚组分析显示，胃癌腹膜转移患者对腹腔灌注治疗敏感的因素中BMI>25（P=0.001）以及伴有腹水（P=0.025）的PIG 组中位OS 均显著优于UIG 组（图3，4）。

图3 两组中BMI>25 患者的生存分析

图4 两组中有腹水患者的生存分析

3 讨论

腹腔灌注药物治疗腹膜肿瘤这一方法应用于临床已有10 余年，但由于缺乏大型临床研究，未形成腹膜肿瘤规范化治疗的指南。腹腔灌注治疗较全身系统治疗具有优势，能直接将抗肿瘤药物注入腹腔。药物直接与腹腔肿瘤接触，能够精准作用于腹腔肿瘤病灶及不可见的游离肿瘤细胞，达到全身治疗无法达到的靶向效果[7]。“腹膜-血浆”屏障是一个存在于腹腔与血管之间的半透膜，能够使药物从腹腔进入血液和从血液进入腹腔都更加的困难，这个屏障可以使抗肿瘤药物持续存在于腹腔中[8]。目前晚期胃癌伴有腹膜转移的患者一线治疗方案为全身系统化疗，根据HER-2 表达情况和PD-L1 的 CPS 评分，联合或不联合抗HER-2 治疗和免疫治疗，只有出现恶性腹水时才考虑腹腔灌注治疗。但在多项临床试验中，腹腔灌注治疗已广泛应用于晚期胃癌伴有腹腔转移的患者中，其结果证实腹腔灌注治疗是可行的[4-5]。PHOENIX-G 临床研究[9]对比腹腔灌注治疗和全身系统治疗的优劣，两组中位OS 分别为17.7 个月和14.3 个月（P=0.023）。虽然研究大都是Ⅰ/Ⅱ期的研究，缺乏大型Ⅲ期临床试验，但仍显示了腹腔灌注治疗的潜在获益趋势，其中有腹水脱落细胞学检查由阳性转为阴性的患者最后接受了手术治疗。以往普遍认为发生腹膜转移即是肿瘤晚期，不再积极治疗，只能姑息及对症治疗。但胃癌伴有腹膜转移患者可以通过腹腔灌注治疗达到手术要求，进行R0 手术，这些患者的生存期明显延长。因此腹腔灌注治疗不再仅仅应用于缓解腹腔积液症状，更成为一种新的与全身系统治疗相辅相成的治疗方案。使患者拥有了更高的生存质量。

随着医学的不断进步，许多化疗药物应用于腹腔灌注治疗，除了化疗药物，还有靶向药物，如贝伐珠单抗。虽然尚缺乏指南将腹腔灌注治疗作为一线治疗方案应用于胃癌伴有腹膜转移的患者，但已可见腹腔灌注治疗的前景。本研究通过收集患者信息，分析腹腔灌注治疗对晚期胃癌患者生存期的影响，两组的中位OS 分别为9.50 个月和7.83 个月。

如何筛选出适合腹腔灌注治疗的胃癌腹膜转移患者，让腹腔灌注治疗精准化、个体化成为研究重点。本研究通过亚组分析得出伴有腹水及BMI>25 的患者更适合腹腔灌注治疗。对于无腹水患者和BMI 为18.5～25.0 或BMI<18.5 的患者，腹腔灌注治疗对其预后无显著性差异（P>0.05）。腹水的存在加剧癌细胞向腹腔及盆腔转移，更广泛的转移病灶反馈性地促进了腹水的大量生成，形成恶性循环，加速肿瘤转移，耗尽患者营养，加速患者死亡。Shitara 等[10]研究显示，对比接受同样治疗方案的大量腹水组和少量腹水组，大量腹水组中位无进展生存期和中位OS 分别为3.7个月和9.5 个月，少量腹水组中位无进展生存期和中位OS 分别为5.8 个月和13.5 个月，大量腹水组的中位无进展生存期和中位OS 均较少量腹水组差，证实伴有腹水患者预后更差。本研究中合并腹水的患者中位OS 更短（9.50 个月vs.6.80 个月，P=0.025），与上述研究结果一致。腹腔灌注治疗因需植入长期或短期的腹腔管道，属于有创操作，患者需要拥有较好的营养状态，BMI>25 的患者相对其他两组患者更能耐受长期反复腹腔灌注治疗带来的创伤。在BMI>25 亚组中，腹腔灌注治疗效果明显优于未腹腔灌注治疗患者（中位OS：11.83 个月vs.5.10 个月，P=0.001）。

腹腔灌注用于治疗胃癌腹膜转移患者已在临床获得高度认可，但尚缺乏统一的、规范的治疗方案，临床用药各不相同。多项研究[11-12]表明紫杉醇可能是最适合腹腔灌注的化疗药物。但本研究收集的资料中患者所使用药物较多，包括紫杉醇、贝伐珠单抗、氟尿嘧啶、顺铂等。由于存在交叉使用，无法分组分析何种药物对腹腔灌注治疗更有效果。期待未来有更规范、更合理的临床研究解决这一问题，期待新药的开发，为治疗带来希望。除此之外，缺乏大型研究探索筛选何种类型的患者进行腹腔灌注治疗、灌注何种药物及灌注的时间、用量、用法。腹腔灌注的不良反应也鲜有报道。这些使得腹腔灌注治疗难以成为指南推荐方案。希望未来有更多关于腹腔灌注治疗的大型研究，使得腹腔灌注治疗更规范化、合理化，能够使更多的患者获益。

本文无影响其科学性与可信度的利益冲突。