比伐卢定在PCI治疗中的研究进展

曹延状 程 林*

（1 滨州医学院第二临床医学院，山东 滨州 256603；2 滨州医学院烟台附属医院心血管内科，山东 烟台 264100）

合理的抗凝药物可有效提高急症经皮冠状动脉介入治疗手术（percutaneous coronary intervention，PCI）的再灌注成功率，对减少血栓形成有重要作用，可改善PCI的远期疗效。普通肝素作为传统抗凝药物，具有起效快、抗凝效果稳定的特点，可长期应用于PCI手术中。比伐卢定是一种人工合成的一种类似水蛭素的20肽凝血酶抑制剂，可直接作用于游离状态的和血栓上形成的凝血酶催化点，从而降低其活性；还能通过作用于Ⅱa因子发挥抗凝作用，具有起效快、代谢周期短的特点。与之相比，普通肝素的不足之处在于：①可诱发血小板减少症。②只能限制凝血酶的形成，无法限制纤维蛋白原的形成[1]。术后在心血管不良心血管事件（再发心肌梗死、支架相关血栓形成、猝死等）方面，比伐卢定并不优于普通肝素。因此，比伐芦丁能否取代普通肝素在PCI中的作用，仍需进一步的临床研究和试验数据进行证明。本文就比伐卢定在PCI中的应用现状及相关研究进行综述。

1 PCI抗凝治疗的困境

急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）是一种由冠状动脉灌注不足，心肌缺血而引起的临床综合征，无论是2021年美国心脏病学会冠状动脉血运重建指南[2]，还是我国《中国经皮冠状动脉介入治疗指南（2016）》，均提出将PCI作为高危ACS患者进行处理的首选方法，能迅速解除狭窄甚至堵塞的心脏冠状动脉血管，改善心肌供血，预防和减少因心肌缺血而造成的心肌坏死、恶性心律失常等并发症。随着此类手术日臻成熟，加之抗血小板聚集、调脂稳斑等药物的应用，术后并发症大幅度减少，但无论在手术中还是在手术后，均不可避免的存在诸如急性心肌梗死、支架相关血栓形成、致命性大出血等心血管不良心血管事件。在手术过程中，抗凝治疗可抑制凝血酶活性，降低术后血栓形成和在梗死风险，为患者的安全提供保障，同时因抗凝药物存在抑制凝血因子和血小板的功能，导致患者出血的风险相应增大。因此，如何在改善心肌灌注状态的同时，更大限度上减少不良心血管事件的发生，仍是心血管医师所面临的严峻挑战。

2 传统抗凝药物普通肝素的概述

普通肝素自应用于临床以来，因其抗凝效果肯定，起效快，一直应用于临床一线抗凝治疗，通过与抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）分子中的赖氨酸残基结合改变凝血酶构象，从而失活，而凝血酶失活后，会使纤维蛋白原转变为纤维蛋白，从而打断凝血过程中的瀑布效应，起到抗凝作用。此外，普通肝素与血小板结合会引发免疫反应，破坏血小板，从而导致血小板减少，引起继发性出血事件。因此，临床多应用普通肝素+血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，如替罗非班来减少血小板减少及出血风险，已有研究表明此类方案会使患者明显受益[3-4]。在普通肝素临床应用中，其缺陷主要在以下方面：①抗凝作用主要依赖于ATⅢ，对先天性缺乏该凝血酶者无作用。②作用于游离状态的凝血酶，对与纤维蛋白结合的凝血酶不起作用。③有诱发血小板减少症的风险。

3 比伐卢定药理机制及临床应用

比伐卢定是水蛭素的20肽类似物，不同于普通肝素只能作用于游离状态的凝血酶，不依赖于抗凝血酶Ⅱ辅助因子，对游离状态和已与血栓结合的凝血酶均可产生作用，从而抑制其活性。其在发挥作用时，与血浆蛋白不会结合[5]。因而，比伐卢定没有与其他药物竞争性结合血浆蛋白的可能性，个体间抗凝效果差异小。同时，因比伐卢定不激活血小板，诱发血小板减少症的风险大大降低[6-8]，还能抑制纤维蛋白原对凝血酶的活性[9]，抗凝效果直接而有效，安全性和耐受性均比较明显。有研究表明，当比伐卢定的浓度≥100 ng/mL时，比伐卢定剂量的增加与活化凝血时间、活化部分凝血活酶时间、凝血酶时间的增加呈线性关系，停药后1～2 h内凝血时间可达到基线[10]。因此，相对于普通肝素，比伐卢定的抗凝更为安全和易于控制。

比伐卢定作为抗凝药物，也存在其不足之处：首先是术后出血方面，尤其是对于肾功能不全者，更容易造成出血。其次，因其为水蛭素提取物，对于水蛭素过敏患者，比较容易出相交叉过敏效应。第三，许多大规模研究（如HORIZONS-AMI、ACUITY和EUROMAX）证实，使用比伐卢定后，相对于普通肝素而言，支架内血栓发生率增高。

4 临床PCI术中抗凝现状及讨论

比伐卢定可以用于PCI手术中，最早的研究则来源于CACHET研究以及REPLACE-1研究。和常规治疗相比，在比伐卢联合治疗措施下可以降低患者的出血事件，且无论是缺血还是出血，在并发症的控制上均有较好的成效。比伐卢定自应用于临床至今，国内外多项研究，反复将其与普通肝素进行对比，其中，比较著名的研究如下。

4.1 REPLACE-2研究 入选6 010例接受急诊和择期PCI患者，采用随机双模拟的方法应用比伐卢定与普通肝素（75 UI/kg至最大剂量7 000 UI使最小活化凝血时间＞225 s），普通肝素组常规合并应用血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa抑制剂，而比伐卢定组根据患者血栓负荷及相关并发症情况来选择性应用GPI。该项研究的主要研究终点是在院以及30 d、6个月和1年随访的死亡、心肌梗死、急性血运重建及严重出血。两组患者主要研究终点事件发生率相似（9.2%vs.10.0%，P=0.32）。30 d随访期内因再次缺血事件导致死亡方面差异无统计学意义。两组间心肌梗死和急性血运重建率，比伐卢定组发生率差异无统计学意义（7.6%比7.1%（OR=1.09，95%CI0.90～1.32），P=0.40。与普通肝素组相比，比伐卢定组患者在院出血事件发生更低（2.4%vs.4.1%，P＜0.001），血小板计数低于100×109个/L情况更少（0.7vs.1.7%，P＜0.001），需要输血治疗事件数更低（1.7vs.2.5，P=0.02）。6个月和1年随访结果与30 d结果一致，两组患者的主要研究终点事件均无差异[11]。

4.2 ISAR-REACT-3研究 ACUITY是首个对ACS患者应用比伐卢定的研究，和肝素联合应用下可降低患者出血发生率，且不会增加患者的缺血风险。该研究在4 570例行择期PCI患者随机分为比伐卢定组与普通肝素组进行研究，结果显示，比伐卢定组与普通肝素组主要终点事件发生率差异无统计学意义（8.3%vs.8.7%，P=0.57），然而比伐卢定组严重出血发生率显著低于对照组（3.1vs.4.6%，P=0.008）。但值得注意的是，普通肝素组肝素应用剂量较大（140 UI/kg），可能与出血增加有关。作者在讨论中分析指出，导致这一结果的原因很多，但最可能的原因是ISAR-3研究中总体病死率很低，因此不足以检测两组数据的生存差异[12]。

4.3 ACUITY研究 样本量较大的ACUITY试验纳入13 819例NSTE-ACS患者，使用单药比伐卢定、普通肝素+GPI或比伐卢定+GPI[13]，比较各组30 d的主要缺血终点包括全因死亡，心肌梗死或者是缺血致血运重建。单用比伐卢定与普通肝素+GPI相比可减少严重出血（OR=0.53，95%CI0.43～0.65），同样在净临床结果终点方面，单用比伐卢定组仍表现更佳（OR=0.86，95%CI0.77～0.97）。比伐卢定组与普通肝素组比较，心肌梗死发生率虽增加8%，但差异无统计学意义，而严重出血方面却显著减少50%，其后1个月和1年随访结果也是如此[14]。同时，比伐芦丁在不增加缺血时间的情况下减少出血风险[15]。

4.4 HORIZONS-AMI研究 对于急症PCI患者抗凝研究较为系统的HORIZONS-AMI大型随机对照试验研究表明[16]，单独应用比伐卢定组与普通肝素联合GPI组相比，30 d总不良临床事件下降约24%（9.2%vs.12.1%，P=0.005），其中不良心血管事件发生率为5.5%vs.5.4%，P=0.95，出血事件发生率则大幅度减少40%（4.9%vs.8.3%，P＜0.001）。在试验过程中发现，单独应用比伐卢定组急性支架血栓的发生率较普通肝素组高，且有统计学意义（1.3%vs.0.3%，P＜0.001）。究其原因，可能是比伐卢定本身不激活血小板，从而导致抗血小板活性较强导致，比伐卢定抗凝血酶作用停药后迅速消失，凝血酶活性恢复也可能是其重要原因。经过2年的随访发现，比伐卢定组与CABG无关的主要出血事件发生率降低36%（6.4%vs.9.6%，P＜0.001），且差异有统计学意义，再发心肌梗死率降低25%（5.1%vs.6.9%，P=0.038），心血管原因导致的死亡降低41%（2.5%vs.4.2%，P=0.005），各种原因导致的总死亡降低25%（4.6%vs.6.1%，P=0.049）。比伐卢定组与普通肝素+GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂组相比，在靶血管重建、支架内血栓以及卒中发生率差异无统计学意义。随访3年结果表明[17]：心血管原因病死率对比：（2.9%vs.5.1%），P=0.001，比伐卢定组似乎劣于普通肝素+GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂，但因本身病死率极低，研究过程中也可能存在偏倚，极个别个体的死亡会对整体病死率产生较重影响。在严重出血率方面，前者则占有明显优势（6.9%vs.10.5%，P=0.0001）。总之，比伐卢定在急症PCI术中的优势更为明显。

4.5 BRIGHT研究 来自我国的研究BRIGHT试验[18]纳入了2 194例急性心肌梗死患者（其中88%为12 h内发病的STEMI患者，其余为72 h内发病的NSTEMI患者），该研究分为比伐芦定组，普通肝素组和普通肝素合并GPI组，该研究的30 d主要终点事件为死亡、心肌梗死、缺血病变靶向血管重建术、卒中或任何出血事件。结果发现，比伐卢定组（从进入导管室开始用药直到手术结束后至少30 min）的主要终点事件发生率为8.8%，而这一指标在普通肝素组（指南推荐剂量）为13.2%，普通肝素合并GPI组为17%（P＜0.001）。但1年随访时各组间的重大不良心脑血管事件发生率相近。唯一有统计学意义的是出血事件的发生率，比伐卢定组为4.1%，普通肝素组为7.5%，普通肝素合并替罗非班组为12.3%（P＜0.001）。在支架相关血栓形成（包括急性和亚急性事件）的发生率方面，两组差异无统计学意义，比伐卢定、普通肝素和普通肝素合并替罗非班3组的发生率分别为0.6%、0.9%、0.7%（P=0.77）。

多项大型研究数据表明，比伐卢定与普通肝素相比，除急症PCI患者的应用中，临床不良事件方面优于普通肝素组，择期PCI抗凝的研究中，二者似乎不分伯仲，但在于术后血栓形成、再发心肌梗死等方面，其优势仍不明确[19]。对于糖尿病、慢性肾病患者，二者在术后净心脏事件方面，均未表现出明显差异[20]。虽然其在术后出血方面稍有优势，但是术后血栓形成却高于普通肝素。总之，比伐卢定虽然理论上存在直接、可逆及特异性抗凝方面的优势，在临床应用中仍未出现期待中的效果，血栓形成率甚至高于普通肝素。因此，就可以理解2016年欧洲心脏病学会指南推荐高出血风险的患者中使用比伐卢定作为普通肝素+GPI的替代药物，推荐级别为Ⅰa，普通肝素则作为Ⅰb类推荐应用于临床，而在最新欧洲心脏病学年会发布的《2020ESC持续性ST段抬高型急性冠状动脉综合征（NSTE-ACS）患者的管理指南》中，普通肝素作为Ⅰ类推荐，比伐芦定则作为Ⅱb类推荐应用于临床。

综上所述，比伐卢定作为抗凝治疗药物中的“后来者”，虽然具有出血率低、代谢较快、血小板减少症风险小等特点，并在临床应用中占据一席之地，但是仍未表现出压倒传统普通肝素的优势。而普通肝素作为传统抗凝药物，仍然在临床PCI手术中具有不可替代的作用。因此比伐卢定的应用更多推荐出血风险高或急症PCI者，普通肝素则多用于比伐卢定过敏及肾功能损害患者，二者的优劣仍需进一步更深入，更细致的研究。