榄香烯口服乳联合DO化疗方案对食管癌患者血清miR-203、miR-21水平的影响

朱红梅，魏 娜，李廷振

(南阳张仲景医院肿瘤内科，河南南阳 463000)

食管癌为原发于食管的恶性肿瘤，死亡率高达90%，其早期无特异性症状，多数患者就诊时已进展至中晚期，发生淋巴结转移，失去最佳手术时机[1,2]。目前，临床治疗食管癌多采取化疗，多西紫杉醇+奥沙利铂（docetaxel+oxaliplatin，DO）方案是其常用方案，其中多西紫杉醇可阻滞肿瘤细胞处于高敏感度G2/M期，进而抑制肿瘤细胞发育、扩散；奥沙利铂通过作用于肿瘤细胞靶点，灭杀肿瘤细胞，且对心脏无毒性，两者联合协同效果明显，可抑制肿瘤细胞增殖，但长期化疗易致使患者免疫系统紊乱，白细胞、血小板水平下降，进而引起机体自发性出血，危及患者生命[3,4]。榄香烯口服乳为非细胞类抗肿瘤药物，可提升化疗治疗效果，抑制肿瘤细胞DNA表达，起到抗肿瘤作用[5]。本研究通过探索榄香烯口服乳联合DO化疗方案治疗晚期食管癌的效果，探究其对免疫功能及血清miR-203、miR-21水平的影响，以期为临床治疗提供参考，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取南阳张仲景医院2019年7月～2021年8月收治的晚期食管癌患者92例，采用随机数字表法分为2组，各46例。常规组：男29例，女17例；年龄51～67岁，平均年龄（61.24±2.12）岁；靶病灶直径5.4～10.4 mm，平均长度（8.12±0.73）mm。研究组：男26例，女20例；年龄52～66岁，平均年龄（60.87±1.98）岁；靶病灶直径5.5～10.6 mm，平均长度（7.96±0.65）mm。2组一般资料比较，无明显差异（P＞0.05）。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：（1）经影像学、病理学检查确诊；（2）自愿参加本次研究，并签署知情同意书。排除标准：（1）气管食管瘘高风险者；（2）对本研究药物禁忌或过敏者。

1.3 治疗方法

2组均进行放疗，分别于治疗第1、3、5天予帕洛诺司琼治疗，静脉滴注，剂量0.25 mg，1次/d。常规组第1天采用多西紫杉醇+奥沙利铂治疗，多西紫杉醇静脉滴注75 mg/m2；第2天采用100 mg/m2奥沙利铂溶入500 mL 葡萄糖溶液（5%），静脉滴注。3周为1个化疗周期。研究组在常规组基础上加用榄香烯口服乳治疗，口服，剂量20 mL/次，3次/d。3周为1个化疗疗程，2组共治疗3个化疗疗程。

1.4 疗效评估标准

参照世界卫生组织实体瘤疗效标准评估，包含进展（progressive disease，PD）、稳定（stable disease，SD）、部分缓解（partial response，PR）、完全缓解（complete response，CR）等4个等级。客观缓解率（overall response Rate，ORR）=（PR+CR）/各组例数×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（PR+CR+SD）/各组例数×100%。

1.5 观察指标

（1）对比2组总有效率、疾病控制率；（2）治疗前、化疗结束后（治疗后）分别抽取2组晨起空腹静脉血5 mL，3000 r/min离心取血清，以流式细胞仪检测NK、CD4+、CD8+，计算CD4+/CD8+比值；（3）取上述血清指标，采用酶联免疫吸附法测定CEA、NSE，化学发光法测定SCC，电化学发光法测定TSGF；（4）取上述血清指标，以实时定量RT-PCR法检测血清miR-203、miR-21水平，2-ΔΔCt法计算相对表达量，取3次平均值;（5）随访2年，比较2组远期生存率，包括1、2年生存率。

1.6 统计学分析

2 结果

2.1 . 治疗效果

研究组ORR为60.86%，高于常规组39.13%（P＜0.05）；研究组DCR为76.09%，高于常规组56.52%（P＜0.05），见表1。

表1 2组治疗效果比较 （n，%）

2.2 免疫功能

治疗后，研究组NK、CD4+高于常规组，CD8+低于常规组（P＜0.05），见表2。

表2 2组NK、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比较（）

表2 2组NK、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比较（）

与本组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组比较，bP＜0.05

images/BZ_34_998_1819_1012_1843.pngimages/BZ_34_1417_1819_1431_1843.png组别例数CD4+/CD8+治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后研究组4625.32±3.5423.58.±3.27ab36.15±3.4334.38±3.35ab40.78±1.9442.78±2.11ab0.88±1.760.80±1.58ab常规组4624.96±3.9721.56±3.21a36.57±3.5231.56±3.27a41.25±2.0444.02±2.45a0.89±1.720.71±1.33a

2.3 血清肿瘤标志物

治疗后，2组CEA、SCC、TSGF、NSE均低于治疗前，且研究组低于常规组（P＜0.05），见表3。

表3 2组CEA、SCC、TSGF、NSE指标比较（）

表3 2组CEA、SCC、TSGF、NSE指标比较（）

与本组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组比较，bP＜0.05

时间组别例数CEA（ng/mL）SCC（μg/L）TSGF（U/L）NSE（ng/mL）治疗前研究组467.96±1.352.81±0.8391.25±12.3417.24±2.31常规组468.03±1.562.78±0.8192.45±13.7816.95±1.92治疗后研究组465.21±1.29ab0.83±0.27ab39.27±9.87ab6.12±0.47ab常规组466.35±1.62a1.47±0.53a56.25±10.12a9.54±0.63a

2.4 血清miR-203、miR-21水平

治疗后，研究组miR-203高于常规组，miR-21低于常规组（P＜0.05），见表4。

表4 2组血清miR-203、miR-21水平比较（）

表4 2组血清miR-203、miR-21水平比较（）

与本组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组比较，bP＜0.05

images/BZ_34_789_2965_803_2988.png组别例数miR-203miR-21治疗前治疗后治疗前治疗后研究组460.37±0.110.63±0.15ab1.37±0.220.84±0.18ab常规组460.35±0.100.50±0.13a1.35±0.200.98±0.19a

2.5 远期生存率

随访2年，研究组脱落8例，常规组脱落6例，研究组1年生存率、2年生存率高于对照组（P＜0.05），见表5。

表5 2组远期生存率比较 （n，%）

3 讨论

食管癌为消化道恶性肿瘤，多发于中老年，患病率约为60%，其主要临床表现为吞咽困难、食欲减退、胸骨后疼痛等，相对于其他肿瘤病变程度更为严重，预后更差，临床治疗效果不佳，且患者5年生存率较低[6,7]。因此，临床应及时采取有效治疗措施，延缓病情进展。

多西紫杉醇+奥沙利铂是治疗食管癌一线化疗药物，其中多西紫杉醇可破坏肿瘤细胞生长周期，阻止细胞进行有丝分裂，加速细胞程序性死亡，且具有化疗增敏作用；奥沙利铂可阻碍肿瘤细胞DNA表达、复制，控制肿瘤细胞转移，起到抗肿瘤作用，且水溶性较高，能与肿瘤细胞DNA迅速结合[8,9]。但化疗可降低患者药物敏感性，加重消化道黏膜损伤，影响治疗效果。榄香烯口服乳成分为β-榄香烯，通过抑制eIF4E蛋白表达，可有效抑制肿瘤细胞增殖并破坏肿瘤细胞基因，且提高药物剂量可强化疗效；同时，还可作用于细胞膜，修复细胞，加强肿瘤细胞免疫原性，诱导机体免疫应答，从而调节免疫系统，降低癌性疼痛阻碍，抑制血小板聚集，减轻消化道黏膜损伤，进而有效提高化疗耐受性，促进患者临床症状改善[10-12]。本研究结果表明，治疗后研究组总有效率、疾病控制率高于常规组，NK、CD4+高于常规组，CD8+低于常规组（P＜0.05），提示两者联合治疗食管癌可有效调节患者免疫功能，改善临床症状，效果显著。分析认为，榄香烯口服乳通过加强T淋巴细胞转化，参与TH1/TH2平衡，促进CD4+表达，进而加快B淋巴细胞形成抗体，达到抗肿瘤作用；同时，可提高自然杀伤细胞生物活性，加强对肿瘤细胞监管，与肿瘤细胞靶病灶高效结合，促进淋巴细胞产生穿孔素，进而杀灭肿瘤细胞，改善机体免疫功能，减轻临床症状。

血清肿瘤标志物为临床评估癌症患者预后的有效指标，与疾病程度呈正相关[13]。本研究数据表明，研究组治疗后CEA、SCC、TSGF、NSE低于常规组，提示两者联合可降低血清肿瘤标志物水平，可能与榄香烯口服乳能抑制肿瘤细胞DNA复制和转录、促进其凋亡有关。既往研究证实，食管癌体内血清miR-203、miR-21水平呈异常表达[14]。任麦芳等[15]学者研究发现，miR-203在晚期食管癌体内呈低表达，与食管癌患者5年生存率密切相关。而高晖[16]研究指出，miR-21相对表达量越高，则食管癌分化程度越高，与肿瘤分化程度呈正相关。本研究发现，经治疗后，研究组miR-203高于常规组，miR-21低于常规组，1年生存率、2年生存率高于常规组，提示榄香烯口服乳可调控血清miR-203、miR-21表达，延长生存期限。

综上所述，辅助榄香烯口服乳可调节晚期食管癌患者免疫功能，改善临床症状，调控血清miR-203、miR-21表达，延缓病情进展，延长生存期。