无水乙醇注射辅助射频消融治疗危险部位肝细胞癌的长期疗效：倾向性匹配评分研究

牟 洋 王 彪 马媛媛 翟 虹

肝癌(hepatic carcinoma,HC)预计成为全球第6大最常见的癌症类型和第4大癌症相关死亡原因[1]。随着以射频消融为主的局部热消融技术迅速发展,因其具有创伤小并可获得与手术切除类似的局部治疗效果的优势,现被写入诸多原发性肝癌治疗国际指南[2～6]。该技术创伤小、并发症少,可对同一病灶进行多次、多点消融治疗。消融毁损区是否涵盖肿瘤及其旁肝组织获得有效的“消融安全边界”,决定着消融治疗的有效性和安全性,并直接影响患者的预后[7]。但是由于大部分肿瘤周边都毗邻大血管、胆管等结构,“热沉效应”会直接影响局部治疗效果,增加肿瘤的复发风险[8]。随着介入超声辅助技术的应用,对于临近血管及胆管等重要结构的肿瘤,应用乙醇注射辅助消融治疗已有研究报道,但均为回顾性研究,且随访周期较短[9,10]。本研究采用倾向性匹配评分法回顾性分析了本中心射频消融病例长期随访数据,为临床治疗提供依据。

资料与方法

1.一般资料：本回顾性研究已获得笔者医院医学伦理学委员会审批。根据纳排标准筛选出2016年10月～2022年1月181例行射频消融的HCC患者。纳入标准：①结节单发;②Child-Pugh A级或B级;③初次发病;④凝血状态符合手术标准。排除标准：①影像学有血管和(或)胆管侵犯;②术前行化疗和(或)TACE者;③肝移植;④肝外转移;⑤既往或现在合并其他脏器恶性肿瘤;⑥相关资料不全者。当肿瘤边缘距离肝内大血管或胆管的最短距离<5mm时定义为危险部位肿瘤,此类患者在消融时辅助无水乙醇注射。根据有无注射无水乙醇分为干预组(n=46)和对照组(n=135),按1∶1比例进行倾向性评分匹配(propensity score matching,PSM),匹配成功32对患者,HCC的诊断依据穿刺活检(n=48)/典型的影像学结果(n=16,图1)。

图1 流程图

2.射频消融及设备：采用射频治疗仪(LDRFT-50,绵阳立德电子股份有限公司)和配有C1-6探头(3.5MHz)的Logiq E9超声仪器行射频消融治疗。所有的治疗均由两名经验丰富的超声介入医生按照术前规划进行,在治疗过程中,通过常规灰阶超声实时监测消融的高回声区域,所有病灶均计划消融边界至少≥5mm。对于临近血管、胆管等危险部位不能充分消融的,可以辅助无水乙醇注射治疗,即在靠近血管、胆管的肿瘤边缘经PTC针(21G,日本八光)小剂量、多次注入无水乙醇。当超声射频消融产生的回声区足够大,足以覆盖整个肿瘤及周围肝脏时,可以结束本次消融,并在退针过程中,常规消融针道从而避免出血和肿瘤细胞沿针道种植。在手术当日和次日进行抗生素治疗,对发热的患者继续治疗。术后3天,所有患者均行超声造影或增强MRI观察消融区域,评估技术成功率及并发症[11]。

3.随访：在消融治疗后3天进行增强MRI或超声造影以评估技术成功率及并发症。患者术后1个月、前2年内每3个月和之后每4～6个月行胸部X线摄影、增强MRI和实验室检查。根据临床症状、影像结果和治疗后的实验室检查结果来评估并发症情况,手术后1个月内所有并发症均被记录,肿瘤种植转移记录为延迟事件。对随访过程中发现的复发肿瘤进行治疗,如射频消融、经导管动脉化疗栓塞、手术切除、放射治疗、靶向治疗和肝移植等。

4.结局评估：研究的主要结果是LTP和PFS;次要结果是OS和严重并发症。OS计算从初次射频消融治疗至结局事件发生或2022年1月20日前末次门诊就诊之间的间隔时间。PFS定义为从射频消融治疗到肿瘤进展或死亡。肝内复发分为远离原发肿瘤或邻近治疗部位的肿瘤复发(局部肿瘤进展)。LTP被定义为消融区域内或临近肝实质内出现新的肿瘤。严重并发症被定义为导致额外治疗干预或与射频消融术相关的住院时间延长的临床事件。严重并发症分为即刻或延迟并发症[12]。

5.倾向性匹配评分：对符合纳排标准的干预组和对照组进行PSM以减少干扰因素对生存分析的影响。倾向评分模型包括年龄、性别、年龄-合并症评分、病因、肝硬化与否、肿瘤直径、肿瘤位置、血清甲胎蛋白、丙氨酸、天冬氨酸、血清白蛋白、总胆红素、直接胆红素、血小板计数、白细胞计数、红细胞计数、国际标准化比值。将这些变量应用于Logistic回归模型计算倾向性得分,并计算C-统计量来评估拟合优度。设定匹配容差<0.1进行1∶1 PSM。

结 果

1.PSM队列的基线特征：对照组与干预组具有相似的基线特征,包括年龄、肝病原因、肿瘤直径及肝功能等实验室检查结果(P>0.05),详见表1。

表1 患者基线特征

2.PSM队列的围术期参数：对照组与干预组的局部疗效及严重并发症发生率比较,差异无统计学意义。对照组与干预组的技术成功率、术后住院天数、并发症/严重并发症、技术有效率及LTP比较,差异无统计学意义(P>0.05),详见表2。

表2 围术期参数

3.PSM队列的随访结果：对照组和干预组1年(100% vs 94%)、3年(92% vs 78%)和5年(87% vs 66%)的OS比较,差异无统计学意义(P=0.180)。对照组和干预组1年(88% vs 94%)、3年(44% vs 52%)和5年(44% vs 38%)的PFS比较,差异无统计学意义(P=0.512),详见图2、图3。

图2 对照组和干预组1年、3年和5年OS的Kaplan-Meier曲线

图3 对照组和干预组1年、3年和5年PFS的Kaplan-Meier曲线

4.PSM队列复发及二次治疗情况：对照组在随访期间有17例患者复发,其中7例接受了射频消融、5例接受了外科手术切除、5例进行了经导管动脉化疗栓塞联合靶向药物治疗;干预组在随访期间有15例患者复发,其中5例接受了射频消融(3例辅助以无水乙醇注射),7例接受了外科手术切除,2例接受了经导管动脉化疗栓塞联合靶向药物治疗,1例接受了靶向药物治疗后射频消融治疗。

讨 论

随着热消融技术的不断发展,其在HCC治疗中的地位和疗效都在不断提升。肿瘤及其周围5～10mm肝实质的能否充分消融决定了HCC的消融疗效;安全边界的不足与肿瘤局部复发呈正相关[13,14]。位于肝内大血管或胆管旁的肿瘤,由于受“热沉效应”影响,容易导致肿瘤消融范围不足,或由于胆管等重要结构损伤后造成术后严重的并发症。然而,随着消融设备、引导方法、辅助技术(如水隔离、影像学图像融合、三维可视化)的发展,以及消融医生的经验和技术的提高,消融医生在治疗危险部位的HCC也能够获得满意的治疗效果和长期预后[15～17]。最近的研究报道了无水乙醇注射在危险部位HCC治疗中取得了良好的效果。本研究表明,在对照组与干预组间,无水乙醇注射辅助射频消融治疗HCC的长期疗效(OS、PFS、技术有效率及严重并发症率)比较,差异无统计学意义。

既往有研究者认为位于危险部位的HCC是热消融后影响预后的独立危险因素。然而,这些研究并没有均衡对照组与干预组患者之间的基本临床特征[18,19]。所以本研究对两组进行了倾向性匹配评分后进行疗效的对比分析。在研究中,对照组与干预组间的LTP发生率(P=0.302)、PFS(P=0.512)及OS(P=0.180)比较,差异无统计学意义;虽然干预组的技术成功率和技术有效率略低于对照组,但差异无统计学意义,这也与李文东等[20]、卢玉菡等[21]的研究结果相似。

在既往研究中,研究者报道射频消融治疗危险部位HCC的严重并发症为LTP、远处转移、胆漏、肝脓肿等[22,23]。相反,本研究结果显示,干预组出现了3例严重并发症,其中下腔静脉血栓、胆漏、门静脉左内叶支血栓各1例,对照组出现了2例严重并发症,其中肝脓肿、气胸各1例,两组之间的严重并发症发生率比较差异无统计学意义。可能是因为在本研究干预组中,通过使用无水乙醇注射,降低了邻近结构严重热损伤风险的同时又提高了对危险部位肿瘤的消融损毁范围,并且在消融结束后,为了减少出血及种植转移风险,术后退针过程中消融针道[24]。

本研究也存在一定的局限性：①虽然进行PSM,仍然不可避免回顾性研究的选择性偏倚;②本研究为单中心数据,且PSM后样本量较小,研究结果需要经过多中心大样本量研究进一步证实。

综上所述,无水乙醇注射辅助经皮射频消融术作为危险部位HCC一线治疗的LTP、PFS、OS和严重并发症发生率与非危险部位的HCC的治疗效果比较,差异无统计学意义,具有较高的疗效与安全性。