术前血清乳酸脱氢酶与白蛋白比值对脑胶质瘤患者预后影响的研究

刘援援 王豪升 胡 帅 袁 俊 王玉海 董吉荣 时忠华 周劲旭

胶质瘤是中枢神经系统最具侵袭性和致死性的实体肿瘤,约占所有颅内恶性肿瘤的80%[1]。现胶质瘤患者的治疗方式仍以标准化手术切除联合术后放化疗的综合治疗方案,但由于肿瘤细胞的异质性、高侵袭性和血脑屏障的存在,胶质瘤患者总生存期尚未得到显著延长,预后情况不容乐观[2]。胶质瘤患者5年生存率总体不到10%,其中恶性程度最高的胶质母细胞瘤5年生存率<5%[3]。

近年来,临床常用血清指标在评估多种肿瘤进展和预后的研究不断取得新进展,其中LAR作为全身炎性指标之一,可能在促进肿瘤进展和转移中发挥重要作用。据报道,术前LAR与肺癌、胃癌、肝细胞癌、食管癌、结肠癌、鼻咽癌等在内的恶性肿瘤的预后具有相关性[4～9]。因此,本研究回顾性分析101例胶质瘤患者的临床资料,旨在探讨术前血清LAR水平对胶质瘤患者预后评估的临床价值。

资料与方法

1.一般资料：回顾性分析2014年1月～2020年12月在中国人民解放军联勤保障部队第904医院神经外科行手术治疗的101例胶质瘤患者的临床资料,其中男性59例(58.4%),女性42例(41.6%);患者年龄10～79(53.2±15.5)岁。按照世界卫生组织(World Health Organization,WHO)分类标准：Ⅱ级者26例、Ⅲ级31例、Ⅳ级44例。纳入标准：①首次确诊胶质瘤,并在笔者医院行手术切除治疗;②术后病理证实为胶质瘤;③无严重的心脏、肝脏、脑、肾脏严重功能障碍及血液系统疾病;④有完整的实验室及影像学检查结果。排除标准：①合并有其他恶性肿瘤;②存在任何形式的急性、慢性炎症或感染性疾病;③术前接受放化疗及其他方法治疗;④患者临床或随访数据不完整。

2.数据收集：收集患者的基本信息：性别、年龄、KPS评分;术前1周内的血液学指标：乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)、白蛋白(albumin,ALB);影像学检查;疾病信息：肿瘤直径、肿瘤病理分级、肿瘤切除程度、术后放疗、术后化疗;随访信息：生存、死亡、肿瘤复发或转移。

3.随访情况：采用住院或门诊就诊、电话等方式进行随访,了解患者的术后生存、肿瘤复发及转移情况,随访时间截至2021年12月31日,终点为死亡或末次随访时间。总生存期(overnall survival,OS)是从患者术后第1日开始至末次随访或死亡的时间;无进展生存期(progression free survival,PFS)是从患者术后第1日开始至观察到疾病进展或者发生因为任何原因死亡的时间。

4.统计学方法：应用SPSS 26.0统计学软件对数据进行统计分析。运用ROC曲线判断LAR的最佳临界值。计数资料采用例数(百分比)[n(%)]表示,组间比较采用χ2检验。采用Kaplan-Meier法进行生存分析,应用Log-rank检验。应用COX回归风险模型进行单因素、多因素分析,以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.LAR的最佳临界值：根据患者的OS,绘制ROC曲线(图1),计算约登指数(敏感度+特异性-1),约登指数最大值为0.555,最佳临界值为4.043,特异性为70.4%,敏感度为85.1%。ROC曲线下面积为0.792,95% CI：0.688～0.897,P<0.001。分为高LAR组(≥4.043)和低LAR组(<4.043)。

图1 101例胶质瘤患者术前乳酸脱氢酶与白蛋白比值的最佳临界值

2.术前LAR水平与临床资料相关性分析：101例胶质瘤患者的中位随访时间为13.8个月。截至末次随访时间,101例患者中74例患者死亡,27例患者存活;72例患者出现疾病进展,4例患者因其他原因死亡,25例患者未出现肿瘤复发或转移。1年、3年的PFS率为52.5%、13.9%。1年、3年的OS率分别为59.4%、15.8%。χ2检验显示,以LAR最佳临界值分层,手术前高LAR组与低LAR组的患者在性别、年龄、KPS评分、肿瘤直径、切除程度、放疗等多方面比较,差异均无统计学意义(P>0．05),病理级别与LAR(χ2=6.574,P=0.037)相关,化疗与LAR(χ2=7.105,P=0.008)相关,疾病进展与LAR(χ2=18.716,P<0.001)相关,死亡与LAR(χ2=29.188,P<0.001)相关,详见表1。

表1 胶质瘤患者的临床资料与LAR相关性分析[n(%)]

3.LAR与胶质瘤预后相关性分析：高LAR组(LAR≥4.043,n=71),低LAR组(LAR<4.043,n=30)。单因素分析及Log-rank检验显示高LAR组患者的PFS及OS均较低LAR组缩短(P<0.05),差异有统计学意义,这说明患者术前血清LAR水平较高(LAR≥4.043)提示患者预后不良,Kaplan-Meier生存曲线,详见图2。

图2 不同LAR水平与OS和PFS的生存曲线A.LAR与PFS的关系;B.LAR与OS的关系

4.影响胶质瘤患者术后PFS和OS的COX单、多因素回归分析：按照LAR最佳临界值患者被分为高LAR组(LAR≥4.043,n=71)和低LAR组(LAR<4.043,n=30)。将胶质瘤患者性别、年龄、KPS评分、肿瘤直径、病理级别、切除程度、放疗、化疗、LAR等因素纳入COX单因素回归分析,结果表明,肿瘤病理级别、切除程度、放疗、化疗、LAR与PFS、OS相关(P<0.05)。将单因素分析中有临床意义的变量纳入多因素回归分析,结果显示高病理级别、肿瘤全切、放疗、化疗和高LAR是胶质瘤患者PFS和OS的独立危险因素(P<0.05),详见表2。

表2 胶质瘤患者OS和PFS的COX单、多因素回归分析

讨 论

由于胶质瘤具有复杂的生物学行为,临床上使用的WHO病理分级评估胶质瘤患者预后的方法,常因个体化差异,导致相同病理级别患者的临床结局不同。因此本研究通过单因素及多因素分析,评估术前血清LDH和ALB比值与胶质瘤患者预后的相关性,为进一步预测胶质瘤患者整体生存水平提供参考依据。LAR结合了两个重要指标,即LDH和ALB。高LAR预示着高LDH或者低ALB又或者两者均存在,相比于单个指标,可以从更多角度反映肿瘤和患者状态,提供更准确的预后信息。

LDH是一种重要的糖酵解酶,其广泛存在于大脑、肾脏、肝脏、心肌和肺等多种器官中,可以反映全身炎症和监测肿瘤的发生和发展[10,11]。在生理状态下,血清LDH含量较低,但在肿瘤等病理状态下,LDH将释放入血导致血清中LDH水平显著增高,因此LDH可反映肿瘤负荷大小,对肿瘤治疗后的疗效评估和预后评价具有重要意义。其次,在肿瘤细胞无氧代谢过程中,LDH是丙酮酸转化为乳酸所必需的关键酶。肿瘤细胞的异常增殖,需要依赖无氧糖酵解提供能量维持其生存和增殖,因此,LDH也可反映肿瘤乏氧和增殖情况[12]。此外,LDH可以将丙酮酸与乳酸相互转化,通过生成的乳酸改变肿瘤微环境,从而抑制和逃避免疫系统[13]。

ALB是反映患者全身营养状况的有效指标,低ALB水平提示胶质瘤患者营养风险重,机体抵抗力低,对手术和放化疗的耐受力下降,通常预示着肿瘤患者预后不佳[14,15]。其次,血清ALB水平也可以反映全身炎症,而全身炎性反应参与胶质瘤的发生、发展,胶质瘤进展又会引起ALB分解加速,减少ALB合成,产生恶性循环,进一步降低患者预后生存水平。

因此,LAR可以综合反映胶质瘤患者的肿瘤负荷、肿瘤乏氧、肿瘤增殖、抑制和逃避免疫、营养状况、全身炎症等情况。在相关研究报告中,LAR被发现与肺癌、胃癌、肝细胞癌、食管癌、结肠癌、鼻咽癌和其他肿瘤患者的预后生存有关,并可作为独立的预后不良因素。然而,LAR在胶质瘤中的预后价值尚未得到证实。

根据ROC曲线,本研究确定术前LAR的最佳临界值为4.043,分为高LAR组(≥4.043)和低LAR组(<4.043)。生存曲线及Log-rank检验均显示高LAR组的PFS和OS均显著低于低LAR组。在COX回归多因素分析中,LAR是影响PFS和OS的主要因素之一。高LAR水平的胶质瘤患者,出现疾病进展的风险是低LAR组的1.972倍,总体死亡风险是低LAR组的2.363倍。通过分析术前血清LDH与ALB比值预测胶质瘤患者的预后,可以得知术前高LAR的患者,预后情况不容乐观。

本研究发现血清LAR与胶质瘤患者的PFS、OS两者均相关,LAR越高,预示着更差的PFS、OS。同时,进一步表明胶质瘤患者手术前血清LAR可能是预测预后的生物学标志物之一。LAR在临床上重复性好,适用性强,且价格低廉,易于获得,可在临床上推广使用。此外,本研究证实肿瘤病理级别、切除程度、放疗、化疗和术前LAR水平均可作为评估胶质瘤患者预后的独立因素,但术前LAR是否可联合术后基因分型等因素,更加全面、准确、系统地评估胶质瘤患者预后,仍需要进一步的研究证实。

本研究也存在一些固有的局限性：①作为单中心、回顾性、观察性研究,样本量的不足可能会导致选择偏倚,并对研究造成一定的干扰;②作为非特异性的炎症生物学标志物,机体内其他未查明的生理和病理改变可能导致血清LDH和ALB水平异常升高;③只分析术前一次的LDH和ALB水平,可能会增加潜在的偏移,LAR的动态变化可更加准确评估胶质瘤患者的预后。因此,血清LAR水平对胶质瘤患者预后的预测价值有待于今后开展多中心、大样本量的前瞻性研究,进一步了解影响胶质瘤预后的危险因素,提高对胶质瘤预后判断的准确性,及时干预治疗,延长PFS和OS,从而提高患者生活质量。