对乙酰氨基酚致药物性肝损伤临床误诊分析

张 蕊,张 芳

药物性肝损伤(DILI)是指在排除其他病因,由各种化学药、中草药及其他致肝功能障碍的药物和(或)代谢产物引起的肝细胞毒性反应或变态反应性疾病,是目前常见及较严重的药物不良反应,文献报道发生率居所有药物不良反应的第3位[1],仅次于药物疹和药物热。DILI既可发生于无肝病史的健康者,也可发生于肝脏疾病患者。据WHO统计,每10万例患者中至少有10～15例发生过DILI,美国DILI年发生率约为2.7/10万[2],我国因缺乏大规模临床调査数据,本病确切发病率尚不清楚。DILI具体发病机制尚不清楚,多认为与药物暴露、直接肝毒性或有毒代谢物引起的免疫系统损伤有关[3]。肝脏是人体最大的消化腺,是药物代谢和转化的主要场所,在药物代谢中起重要作用,许多药物具有潜在的肝毒性,故肝脏是相对易受损的器官之一。目前已知的可引起DILI的药物有1 000余种,常见的药物包括非甾体类抗炎药、抗结核药物及天然中草药。对乙酰氨基酚(APAP)是临床常用的解热镇痛药,具有解热作用持久、刺激小等优点,也是引起DILI、急性肝功能衰竭的常见原因,在治疗剂量内应用安全,但过量服用会导致严重的肝损伤甚至急性肝功能衰竭,是一种经典的剂量依赖性肝损伤药物。在欧美等发达国家,APAP过量服用是导致急性肝功能衰竭的主要原因,在美国每年约有500人因APAP致DILI而死亡[4]。目前认为APAP致肝损伤的机制涉及氧化应激、线粒体损伤、细胞死亡等多个方面[5]。因DILI临床表现各异且无特异性,部分患者甚至可以肝外表现为主要症状就诊,在未发现肝功能异常前极易引起误诊[6]。本文以我院2020年10月—2021年10月收治的DILI误诊患者9例为研究对象,早期均有流行性上呼吸道感染史,均因各种原因过量服用APAP致DILI发生,但就诊我院后门诊医生未怀疑DILI造成误诊,现回顾分析其病历资料,总结DILI发病特点及误诊原因,并复习文献总结防范DILI发生的措施,以提高大家对DILI的重视,减少临床误诊的发生。

1 临床资料

1.1 一般资料

本组9例中男3例,女6例,男女比例为1︰2;年龄20～68(49.12±10.28)岁,其中20～39岁1例、40～49岁3例、50～59岁4例、60～68岁1例,高发年龄为40～59岁;有吸烟史者4例、饮酒史者3例,有高血压病史者4例,有糖尿病史及类风湿性关节炎病史者各1例,均无肝病史,半个月前均有流行性上呼吸道感染史。职业:务农7例、学生1例、退休人员1例;文化水平:小学5例、初中3例、高中及以上1例。

1.2 症状体征

半个月前9例均有流涕、咳嗽、发热等流行性上呼吸道感染症状,就诊当地社区卫生院予上呼吸道感染药、镇咳药物、APAP治疗10～15 d后,流涕、咳嗽消失,但仍有间断发热,以夜间发热明显,遂就诊我院。9例低中度热(37.6～38.2 ℃),4例伴腹胀、乏力、食欲不振,3例伴寒战、胸闷,2例伴恶心,1例伴关节酸痛;查体:浅表淋巴结不大,全身皮肤、黏膜无明显黄染,胸廓对称,2例听诊呼吸音减弱,均无明显湿啰音,腹平坦,肝脾均无明显增大及触痛。

1.3 医技检查

9例血白细胞计数升高[(24.9～35.4)×109/L],9例中性粒细胞百分比升高(0.79～0.83),3例血嗜酸粒细胞百分比略升高(5.4%～5.8%);9例行X线检查示肺纹理增粗紊乱,2例见陈旧钙化灶。

1.4 误诊情况

9例根据流行性上呼吸道感染史、发热等症状体征、血常规异常、X线检查结果,我院呼吸科门诊诊断为肺炎,收入院治疗。误诊时间1～2 d。

2 结果

2.1 确诊经过

入院后第2日主治医生查房发现患者出现黄疸、肝区不适,加行肝功能检查示:4例丙氨酸转氨酶升高(238.79～317.26 U/L,正常参考值<40 U/L),7例天冬氨酸转氨酶升高(218.88～293.67 U/L,正常参考值<40 U/L),6例总胆红素升高(68.27～85.42 μmol/L,正常参考值<25 μmol/L),5例直接胆红素升高(42.56～58.44 μmol/L,正常参考值<10 μmol/L),7例碱性磷酸酶升高(173.54～206.73 U,正常参考值40～130 U/L)。9例加行肝脏B超示:肝实质点状高回声、回声衰减,肝内胆管显示不清;4例肝实质光点增亮、增粗、分布不均。追问病史得知患者在流行性上呼吸道感染治疗期间有APAP过量服用史(应用总量20.0～32.5 g),并根据后续停用APAP后反应,确诊为APAP致DILI,其中胆汁淤积型7例、混合型2例。

2.2 治疗方法

9例确诊后立即停用APAP,并予还原型谷胱甘肽、强力宁、异甘草酸镁、维生素C、水飞蓟宾葡甲胺等保肝、解毒、降酶对症治疗,同时卧床休息、加强营养,黄疸显著者予糖皮质激素治疗。5 d后患者发热、血常规逐步恢复正常,黄疸逐步消退,肝功能指标10～25 d恢复正常,复查肝脏B超示肝脏病变明显好转,1个月后出院。

3 讨论

3.1 疾病概述

DILI是由药物及膳食补充剂的直接毒性作用或过敏反应所造成的肝损害性疾病[7-10]。本病发生受年龄、性别、环境因素、药物自身毒性及剂量、有无饮酒嗜好、个体免疫状态、基础疾病和遗传易感性等诸多因素影响,可发生于健康人群,也可发生于有肝病史者[11]。因女性对药物的敏感性高于男性,且男性肝肾微粒体内药酶活性略高于女性,使得女性为DILI高危人群,本文女性患者即多于男性患者,有吸烟史4例、饮酒史3例,均无肝病史。因临床不规范用药、医务人员和公众对药物安全性和DILI认知不足,使得我国DILI发生率较高。文献报道,17%的DILI可能进展为慢性肝损伤,10%的DILI可使患者需行肝移植甚至导致死亡[12]。有数据显示,全球DILI发病率约为19/10万[13]。DILI临床表现各异且无特异性,常表现为食欲缺乏、恶心、呕吐、腹胀、腹痛、黄疸、皮疹、发热等,严重时可出现肝性昏迷,合并其他基础疾病时症状会更加隐匿,部分患者早期甚至无任何症状。本文9例入我院时仅有发热,部分伴有腹胀、乏力、食欲不振、恶心症状。

3.2 APAP致肝损伤机制

成年人APAP≤4 g/d的治疗剂量是安全的。然而在某种原因下过量应用APAP会导致严重肝损伤甚至急性肝功能衰竭。5%～9%的APAP在细胞色素P450酶作用下会产生肝脏生物转化第一相反应,其代谢产物N-乙酰基-对-苯醌亚胺(NAPQI)是引起肝损伤的反应性亲电子氧化剂。高反应性NAPQI可快速与谷胱甘肽(GSH)结合并排出胆汁。过量服用APAP后会使得Ⅱ期代谢葡萄糖醛酸或硫酸化途径饱和,从而使大量APAP进入CYP途径促进NAPQI的产生。NAPQI聚集会进一步消耗GSH,当其耗尽后过量的NAPQI与蛋白质、DNA、不饱和脂质等替代目标产生氧化应激、脂质过氧化等一系列反应,最终导致肝细胞死亡[14]。

3.3 诊断及分型

目前DILI的诊断仍需详细询问病史和行相应的实验室检查、影像学检查,再对可能导致DILI的病因学证据进行排他诊断后方能得出最终诊断。笔者复习相关文献,总结本病诊断要点如下。1)有与DILI发病规律一致的潜伏期;2)用药前无临床症状,肝功能正常,用药1～8周后出现消化系统症状,肝功能异常;3)停药后肝功能异常指标迅速恢复;4)排除致肝损伤的其他疾病;5)再次应用相同药物反应阳性[15]。DILI可分为肝细胞型、胆汁淤积型、混合型3型,其中肝细胞型患者丙氨酸转氨酶≥2×正常值上限,碱性磷酸酶正常或R≥5(R=丙氨酸转氨酶正常值上限的倍数/碱性磷酸酶正常值上限的倍数);胆汁淤积型患者碱性磷酸酶≥2×正常值上限,丙氨酸转氨酶正常或R≤2;混合型患者丙氨酸转氨酶和碱性磷酸酶同时升高≥2×正常值上限,2

3.4 误诊原因分析

1)患者临床表现无特异性,接诊医生缺乏警惕性。DILI临床表现各异,常见表现为食欲缺乏、恶心、呕吐、腹胀、腹痛、黄疸、皮疹、发热等,严重时可出现肝性昏迷,合并其他基础疾病时症状更加隐匿,部分患者早期甚至无任何症状。本文9例就诊我院时仅有发热,4例伴腹胀、乏力、食欲不振,2例恶心,1例伴关节酸痛,无黄疸、肝区不适等典型症状,接诊医生亦未对既往治疗发热未缓解现象产生怀疑,缺少对DILI的警惕性,遂导致门诊误诊[6,17]。2)医生病史询问不详细或患者隐瞒用药史。本文9例就诊我院时,接诊医生未仔细询问药物应用史或患者对DILI缺乏认知,未将APAP过量应用史告知接诊医生,使得接诊医生将诊断重点转移到发热、血常规异常、肺部症状上,从而导致门诊早期一度误诊[18]。本文9例中务农7例、学生1例、退休人员1例,小学5例、初中3例、高中及以上1例,因文化水平不高对DILI认知不足、退热效果不佳想让病情快些好转以不耽误农活或学业、老年人不清楚服药剂量而超药量服用,在就诊我院前均自行过量应用APAP,就诊我院收住院后查体发现黄疸、肝区不适行肝功能、肝脏超声检查后,追问病史方得知APAP过量应用史。3)患者早期未行肝功能检测及肝脏超声。本文9例就诊我院初时无明显黄疸、肝区不适等症状,门诊医生未考虑肝脏疾病,遂未及时行肝功能检测及肝脏超声检查,导致延误诊治[19]。

3.5 防范误诊及预防措施

1)应加强临床医师对DILI的认识,充分了解DILI的发生机制及容易引起DILI的药物,当接诊有DILI可能患者时,一定要详细了解用药史;2)及时观察治疗过程中出现的不良反应,特别是不能解释的恶心、右上腹疼痛或发热等非特异性症状,及时行肝功能及肝脏B超检查[20];3)临床医师在为患者开具具有肝毒性药物时,应重点强调药物应用方法及剂量,叮嘱切勿过量服用,对年龄大或文化程度不高的患者,应告知其陪护人员或家属监督用药。

3.6 治疗及预后

DILI治疗原则为及时停用可疑药物,尽量避免再次使用可疑或同类药物,据DILI类型选用合适的治疗药物,重症患者必要时可考虑行肝移植治疗[21]。大多数DILI患者停药后肝功能可恢复正常,并予保肝、解毒、降酶等对症治疗后,一般预后良好,但部分患者预后较差,可出现急性肝功能衰竭甚至死亡,患者预后与合并基础疾病的轻重、肝细胞损伤类型、年龄相关。本文9例确诊后立即停用APAP,并予还原型谷胱甘肽、强力宁、异甘草酸镁、维生素C、水飞蓟宾葡甲胺等保肝、解毒、降酶对症治疗,1个月后出院,发热、血常规及肝功能指标均恢复正常。

总之,DILI表现多种多样,无特异性,部分患者早期可无黄疸、肝区不适等典型症状,易引起误诊;加强接诊医生对DILI的了解,提高警惕性,熟知引起肝毒性的药物,仔细询问患者用药史,治疗过程中仔细观察有无黄疸、肝区不适等典型症状,及早行肝功能及肝脏超声检查,有利于早期确诊。