噬血细胞性淋巴组织细胞增生症治疗新药Emapalumab的研究现状

唐凤如 林芸竹

1 四川大学华西第二医院药学部,四川省成都市 610041; 2 四川大学华西第二医院循证药学中心;3 出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室

噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(Hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH)又称噬血细胞综合征(Hemophagocytic syndrome,HPS),是一组由免疫系统过度活化介导的多器官炎症反应综合征,其特点是起病急、病情进展迅速、病死率高。根据不同病因,可将HLH分为两大类:原发性HLH和继发性HLH。原发性HLH由基因突变所致,包括家族性HLH(FHL)和遗传性免疫缺陷综合征。而继发性HLH则由感染、肿瘤、自身免疫性疾病、造血干细胞移植以及药物过敏等基础性疾病造成。原发性HLH常见于1岁以下幼儿,具有影响细胞毒T淋巴细胞(Cytotoxic lymphocyte,CTL)或自然杀伤细胞(Natural killer cell,NK)等免疫细胞功能的缺陷基因。原发性HLH中常见的突变基因包括PRF1、UNC13D、STX11以及STXBP2,均是影响免疫功能的重要基因,这些基因的突变构成了FHL的不同亚型[1-2]。目前已被确认的FHL有5种亚型:FHL1、FHL2、FHL3、FHL4和FHL5。继发性HLH是由于对EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)、巨细胞病毒(CMV)等感染的过度免疫反应,或对恶性肿瘤、自身免疫性疾病的免疫调节失调所致,更常见于成人。

HLH治疗的目标在于抑制CTL或NK的异常活化和增殖,避免多器官功能损害,减少因粒细胞缺乏所致的感染。HLH-94方案是国际组织细胞协会提出的第一个标准化治疗方案,该方案首先使用依托泊苷和地塞米松进行8周诱导治疗,然后用环孢素(Cyclosporine A,CsA)维持治疗。对于合并有中枢神经系统损伤的患者,需鞘内注射甲氨蝶呤和糖皮质激素。HLH-94方案联合化疗以及免疫治疗后患者的3年生存率为55%,但早期复发率高。HLH-2004方案是基于HLH-94方案的重新修订,两者的最大区别在于HLH-2004方案推荐从治疗初始就同时给予CsA治疗,同时缩短了维持治疗的时间。HLH-2004方案包括1～8周的诱导治疗和9～40周的维持治疗两个阶段。2017年国际组织细胞协会总结了369例活动性HLH患者的随访情况,比较了HLH-94方案和HLH-2004方案的治疗效果,结果显示,与HLH-94方案相比,并无充分证据支持HLH患者可以从HLH-2004方案中获得更大收益。大部分HLH患者初始治疗时病因往往尚不明确,有潜在恶性肿瘤的可能性,因此并不推荐初始治疗时就使用CsA。故HLH-94仍是目前推荐的一线治疗方案[3]。

生物治疗为HLH治疗开辟了新前景。由于过度活跃的免疫应答和高细胞因子血症在HLH发病机制中起着关键作用,研究者们近年来提出了多个治疗靶点,包括干扰素-γ(Interferon γ,IFN-γ)、Janus激酶信号传导及转录活化因子(JAK-STAT)、CD52、肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor α,TNF-α)、白细胞介素-1(Interleukin-1,IL-1)和白细胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)[4]。

Emapalumab是全球首个被批准用于儿童及成人治疗原发性HLH的细胞因子靶向疗法[5]。本文将对Emapalumab的作用机制、有效性、安全性以及临床评价等方面进行综述。

1 作用机制

Emapalumab是一种非竞争性抑制IFN-γ的全人源免疫球蛋白 G1单克隆抗体,其以高亲和力(Kd=1.4pM)与IFN-γ结合[5]。相关数据表明,IFN-γ等各种细胞因子和信号通路在HLH的发病机理中起着关键作用[6]。穿孔素基因敲除(Prf1-/-)小鼠是HLH最常用的模型之一,这些小鼠因后天免疫系统受损,感染淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)后会发生类似HLH的病理变化[7]。在该模型中,给予抗体中和IFN-γ以及消耗CD8+T细胞后,HLH样病理变化消失并提高了Prf1-/-小鼠的存活率。而中和TNF-α、IL-12、IL-18以及巨噬细胞和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子等其他细胞因子则对存活率没有影响[7]。继发性HLH模型则是在野生型C57BL/6小鼠中给予TLR9(Toll-like receptor 9)激动剂、胞嘧啶鸟嘌呤二核苷酸,伴有或不伴有IL-10受体阻断。在该模型中,Prf1-/-背景下刺激TLR9可改善贫血、减少脾肿大和肝脏炎症,但不能改善高铁蛋白血症或白细胞减少症[8]。中和IFN-γ后HLH表型也有类似的衰减。这些临床前模型为IFN-γ在原发性和继发性HLH背景下的靶向治疗提供了机制基础[8]。

然而,由于多种细胞因子在HLH的高炎症细胞因子风暴中发挥作用,靶向单一细胞因子可能不足以改善伴随该疾病的组织炎症和器官功能障碍[9]。JAK/STAT通路是一个重要的治疗靶点,可以同时消除多种细胞因子通路的信号传导。在HLH的Prf1-/-小鼠模型中,JAK1/2抑制剂鲁索替尼对JAK/STAT的抑制作用也被证实可以改善器官肿大、贫血、血小板减少、组织损伤和细胞因子水平[10]。此外,在两个HLH小鼠模型中比较了鲁索替尼和IFN-γ中和抗体,结果显示,鲁索替尼和IFN-γ中和抗体导致炎症相关性贫血减少,但鲁索替尼治疗也导致T细胞和中性粒细胞活化以及组织浸润减少[11]。这些动物研究数据也得到了一些案例研究的支持,即用鲁索替尼治疗难治性HLH患者,其临床和实验室数据有所改善,突出了多细胞因子靶向免疫调节疗法在HLH治疗中的作用[12-14]。

2 临床试验

一项原发性HLH的Ⅱ/Ⅲ期临床试验(NCT01818492)评估了Emapalumab的安全性和有效性[15]。该试验包括34例原发性HLH患者,这些患者未经治疗或已接受常规HLH治疗但治疗失败或对标准治疗不耐受。该研究人群的中位年龄为1岁,79%的患者存在基因突变,且在进入研究前接受常规治疗失败的患者中,疾病突变的基线特征和分布相似。该研究中,由风湿病或恶性病因引起的继发性HLH患者被排除在外,患有潜伏性结核病或活动性分枝杆菌、组织胞浆菌、利什曼原虫或志贺氏菌、沙门氏菌和弯曲杆菌等细菌感染的患者也被排除在外。Emapalumab的起始剂量为1mg/kg,每3～4d静脉输注1次,同时联用地塞米松5～10mg/(m2·d)。根据临床和实验室标准,Emapalumab的后续剂量可增加至10mg/kg。该试验中,患者接受8周治疗或延长治疗直到造血干细胞移植(HSCT)。此外,在最初的34例患者中,有22例在HSCT后1年内进入了长期随访试验[5,15]。

一项评估Emapalumab在成人HLH患者中的有效性、安全性和药代动力学的Ⅱ/Ⅲ期研究(NCT03985423)即将开始,这项研究将包括患有恶性肿瘤和非恶性肿瘤相关HLH的成年患者。

3 有效性

疗效的首要结局指标是第8周或治疗结束时(以先发生者为准)的总缓解率(完全缓解或部分缓解或HLH改善)。次要结局指标包括长达18个月的总生存期和进行HSCT的患者数量。完全缓解定义为所有HLH异常正常化,部分缓解定义为≥ 3HLH异常的正常化,HLH改善定义为≥3HLH异常比基线改善至少50%[16]。在接受Emapalumab治疗的患者中,中位缓解时间为8d,总有效率为64.7%(95%CI=46%～80%,P=0.003 1),其中26%达到完全缓解,30% 达到部分缓解,7.4%的HLH症状得到改善。12个月的生存率为69%,其中64.7%的患者进行了HSCT。研究完成后进入长期随访试验的患者HSCT后存活率为90.9%。在传统治疗失败的34例患者中,有27例患者也证实了Emapalumab的有效性,该研究的总有效率为63%(95%CI=42%～81%,P=0.013 4),12个月生存率为73%[16]。

4 安全性

该Ⅱ/Ⅲ期临床试验中的34例患者接受了中位累积剂量为25mg/kg的Emapalumab,中位治疗时间为59d。常见的不良反应包括感染(56%)、高血压(41%)、输液相关反应(27%)和发热(24%),10%～20% 的患者出现了低钾血症、便秘、皮疹、腹痛、CMV感染、腹泻、淋巴细胞增多、咳嗽、易怒、心动过速和呼吸急促等较少见的不良反应,53%的患者发生了感染、胃肠道出血和多器官功能障碍等严重不良反应[16]。1例患者因弥散性组织胞浆菌病终止治疗。

5 临床应用

Emapalumab现已被批准用于治疗患有HLH的儿童和成人患者。Emapalumab的起始剂量为1mg/kg,每3～4d静脉输注1h以上,根据临床和实验室标准,Emapalumab的后续剂量可增加至10mg/kg,并可同时联用地塞米松5～10mg/(m2·d)。

在使用Emapalumab治疗之前,应通过IFN-γ释放试验或使用纯化蛋白衍生物(PPD)测试是否存在潜伏性结核感染,并评估患者的结核病危险因素。对有结核病风险或已知IFN-γ释放测定呈阳性或PPD测试结果呈阳性的患者应进行结核病预防。每2周监测1次EBV、CMV和腺病毒感染,并根据临床指示反复评估结核感染。此外,在治疗期间以及最后1次服用Emapalumab后至少4周内,禁止接种活疫苗和减毒活疫苗。目前尚无有关孕妇或哺乳期妇女使用Emapalumab的数据。

目前针对原发性HLH的治疗,主要是基于HLH-94方案的HLH特异性治疗,该方案使用依托泊苷和地塞米松进行8周诱导治疗,对于合并有中枢神经系统症状的患者,需鞘内注射甲氨蝶呤和糖皮质激素治疗,对HLH特异性治疗有应答的患者可考虑进行HSCT以实现长期治愈。对HLH-94治疗方案的长期评估显示,接受HLH-94治疗并接受HSCT的患者5年生存率为54%。而Emapalumab无论是作为初始治疗还是二线治疗都有应答,且绝大多数患者在接受Emapalumab治疗后能够继续进行HSCT。

6 结论

Emapalumab是第一个被批准用于特异性治疗HLH的细胞因子靶向治疗药物,该药物在儿童原发性HLH患者中有较好的疗效。Emapalumab的出现标示着HLH的治疗从细胞毒性化疗开始向更有针对性的靶向免疫治疗转变。然而,使Emapalumab获批的临床试验以及其疗效和不良事件的报告,仅来自于小部分患有原发性HLH的儿童患者。原发性HLH是一种儿童疾病,而绝大多数的成人HLH是继发性HLH。尽管在小鼠模型中进行的研究表明Emapalumab对继发性HLH有效,但Emapalumab能否成功治疗继发性HLH患者还有待证实。此外,几乎所有接受Emapalumab治疗的儿童患者都会迅速进行造血干细胞移植,若要将其作为成人HLH的主要治疗手段,需要进一步的研究来验证其有效性。因此,在此类研究未进行之前,不应使用Emapalumab替代成人HLH的标准治疗。此外,由于缺乏可靠的随机临床试验数据,Emapalumab治疗不应替代HLH的标准一线疗法。