头颅MRI 以脑膜增厚伴强化表现的儿童自身免疫性脑炎

侯若琳 吴 静 李 玲

上海交通大学医学院附属新华医院儿神经内科（上海 200092）

自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AE）是一类自身免疫介导的中枢神经系统疾病，是对神经细胞内或神经细胞表面突触蛋白抗原成分的异常免疫反应[1]。该疾病以急性或亚急性起病，主要表现为精神行为异常、癫痫发作、认知障碍、语言障碍、不自主运动等[2]。其头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）异常表现主要为非特异性T2/FLAIR 相对高信号，受累部位主要多见于额叶、颞叶、顶叶、枕叶、海马、小脑、岛叶、基底节或脑干等[3-4]。儿童AE 中，伴随脑膜增厚强化的相关研究较少。脑膜增厚伴强化是肥厚性硬脑膜炎(hypertrophic pachymeningitis，HP)的影像学特征[5]，HP 是一类少见的神经系统免疫性疾病。本研究对2 例AE 伴脑膜增厚强化患儿的病因、临床特点、诊治情况及预后进行分析。

1 对象与方法

研究对象为2019 年12 月-2022 年2 月新华医院儿神经科住院，临床诊断为AE 且头颅MRI 表现为脑膜增厚伴强化的2 例患儿。AE 诊断根据2020年标准[6]，具体如下：①急性或亚急性发作（≤3个月）的神经和/或精神症状；②具有2个或以上如下临床特征——精神状态/意识水平变化或脑电图表现为慢波或癫痫样活动（局灶性或全身性），局灶性神经功能障碍，认知障碍，急性发育倒退，运动障碍，精神症状，无法解释的癫痫发作；③至少有一种炎性改变——白细胞增多（＞5/mm3）和/或脑脊液(cerebrospinal fluid，CSF)中寡克隆带阳性，脑MRI显示脑炎迹象，脑组织活检提示炎性浸润；④排除其他可能的疾病。在满足以上条件的同时，如在血清和/或CSF中检测到AE相关抗体则诊断为抗体阳性AE，否则为抗体阴性AE。

回顾性收集并分析2 例患儿临床资料，包括基本信息、临床表现、实验室检查、诊治情况，并随访预后。实验室检查包括血常规、血生化、病原学检测、脑脊液检测（常规、生化、蛋白、葡萄糖、病原学二代测序、寡克隆、AE 相关抗体检测）、头颅MRI、视频脑电图（video electroencephalogram，VEEG）。其中，例2完善正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）检查。随访资料通过专科门诊复诊及电话随访获取。

本研究获得上海交通大学医学院附属新华医院医学伦理委员会批准(No.XHEC-D-2022-030)。患儿监护人均签署知情同意书。

2 结果

2.1 临床特点

2例患儿均为男性，以急性发作的癫痫持续状态（status epilepticus，SE）起病，呈全身强直阵挛发作，伴意识障碍。其中例1在抽搐前6天出现发热症状；入院后仍有反复抽搐（每日数次），且逐渐出现语言障碍及精神行为异常。例2两次入院（间隔时间为15个月）临床表现相同，均同时伴中枢性呼吸衰竭。

2例患儿母孕史、出生史及生长发育史均正常。家族中无类似抽搐病史。诊治时间轴见图1。

图1 2 例患儿诊治时间轴

2.2 实验室检查

2 例患儿CSF 检测均提示细胞数轻度升高，不同程度的蛋白定量及免疫球蛋白水平升高，糖及氯化物水平正常；外周血及CSF 病原学（包括细菌、病毒、真菌、寄生虫、结核分枝杆菌、支原体/衣原体/立克次体）二代测序均阴性，寡克隆阴性。例1血及CSF 中AE 相关抗体（抗NMDAR 抗体IgG，抗AMPAR1 抗体IgG，抗AMPAR2 抗体IgG，抗LGI1抗体IgG，抗CASPR2 抗体IgG，抗GABABR 抗体IgG，抗DPPX 抗体IgG，抗LgLON5 抗体IgG，抗GlyRɑ1 抗体IgG，抗GABAARɑ1 抗体IgG，抗GABAARβ3 抗体IgG，抗mGluR5 抗体IgG，抗D2R抗体IgG，抗Neurexin3ɑ抗体IgG，抗GAD65抗体IgG，抗MOG抗体IgG，抗GFAP抗体）均阴性。例2血清抗AMPAR1抗体IgG阳性（1:10），经治疗后复查转阴。两者血自身抗体系列均存在部分阳性（表1）。例1 外周血病原学检测提示肺炎支原体（Mycoplasma pneumoniae，MP）IgM弱阳性，外周血及CSF中IgG4水平均正常。

表1 2例患儿实验室及脑电图检查结果

2 例患儿VEEG 结果均提示慢波背景，其中例1同时伴痫样放电，见图2。两者头颅CT均正常，头颅MRI 均提示脑膜增厚伴强化（分别为左顶枕区及左枕区），见图3。例2 PET-CT提示双侧大脑皮质弥漫性代谢减低，以顶、颞叶为著。

图2 2 例患儿脑电图表现

图3 2 例患儿头颅MRI 表现

2.3 诊治过程及预后

2例患儿入院后均积极予吸氧、止痉对症处理，同时甘露醇降颅压。考虑患儿入院时病情危重，结合患儿临床表现及实验室检查，病毒性脑炎不能立即排除，故经验性予抗病毒治疗；阿奇霉素抗MP感染（例1）。之后2例患儿诊断为AE，例1为抗体阴性的AE，例2 为抗AMPAR1 抗体脑炎；同时，结合临床及头颅MRI表现，亦符合HP特征。两者均接受人免疫球蛋白及大剂量激素冲击治疗，其中例1 后续接受利妥昔单抗（1次/周，连续4周）抑制免疫治疗。因例1 抽搐控制效果欠佳，病程中逐渐调整抗癫痫药物（图1）；例2先后加用丙戊酸钠及吡仑帕奈治疗。

2例患儿经治疗后均神志清楚，语言运动功能正常，情绪稳定，认知正常。例1 抽搐次数明显减少。两者复查CSF中相关指标及头颅MRI均恢复正常（图3）。随访至2022年3月20日，2例患儿均病情稳定。其中例1 仍有间断性少量癫痫发作；复查VEEG 提示慢波背景较前明显好转(图2)，但仍有少量痫样放电。例2未再抽搐，恢复至正常状态。

3 讨论

结合2 例患儿临床表现及实验室检查结果，诊断为AE，同时其头颅MRI 表现为脑膜增厚伴强化。既往研究表明脑膜增厚强化可见于感染性、肿瘤性、免疫性相关疾病、医源性术后改变及低颅压综合征、血管相关病变（如脑静脉窦血栓）等[7-9]。根据患儿病史特点及免疫治疗后头颅MRI 病变完全消失，肿瘤性及血管病变相关疾病可排除。而低颅压综合征主要表现为直立性头痛及平卧休息明显好转[8]，但2 例患儿均无头痛表现，且患儿临床表现与其亦不相符，故排除。自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星形细胞病（autoimmune glial fibrillary acidic protein astrocytopathy,GFAP-A）影像学特征为多发性侧脑室周围放射状线样强化[10]，与2例患儿头颅MRI表现不符，且患儿血及CSF中抗GFAP抗体阴性，故也排除。结合例1 病初有感染史，需首先考虑是否为MP脑炎。MP脑炎约占所有脑炎患儿的6%[11]，确诊需CSF 培养或PCR 阳性，但因其检出率低[12-13]，临床上多依据血清中MP-IgM阳性诊断[14]。MP脑炎中约50%或以上的患者可出现癫痫及SE[14-15],并且更易发展为脑炎后难治性癫痫[14]。目前认为MP感染导致神经系统症状主要通过直接侵犯神经系统或自身免疫反应机制[16]。例1 病初有感染症状，后出现神经系统症状（SE及意识障碍），影像学表现为脑膜增厚伴强化，故脑膜脑炎需考虑。但该患儿外周血及CSF 中MP-PCR 均阴性，且其前驱感染症状较长，考虑其更倾向于通过自身免疫反应机制致病[17]，进而触发了AE[18]，这也与患儿在入院后逐渐出现的明显精神行为异常症状（自言自语、重复语言及不自主大笑）相符。另外，这亦与既往一项回顾性研究所发现的MP脑炎患者可伴随AE相关抗体阳性的结论相符[19]。而例2 无感染症状，且CSF 病原学二代测序阴性，可排除感染性疾病。因此，2 例患儿诊断为AE。同时，2例患儿头颅MRI表现符合HP特征。

HP是一类少见的神经系统免疫性疾病，影像学以局灶性或弥漫性硬脑膜肥厚为特征，亦可累及硬脊膜[5,20-21]。HP多发于成年患者，儿童少见，最常见临床症状包括头痛及颅神经损害[21]，其次为共济失调、语言运动障碍、癫痫、认知倒退等[5]。本文中2例患儿SE症状突出，与2019年Margoni等[22]报道HP患者症状相符；结合其脑膜增厚伴强化，虽患儿无头痛或颅神经受损的常见症状，但HP诊断仍需考虑。HP可继发于一些感染、炎症、肿瘤或是IgG4相关性疾病[20,23-24]。本组2例患儿已排除肿瘤性疾病，结合患儿血及CSF 中IgG4 水平正常，IgG4 相关性疾病亦不考虑。因此，认为AE与HP相关的可能性大。

目前关于AE 伴HP 的临床研究较少，机制仍不清楚。Jia等[25]曾报道1例68岁老年患者，诊断为抗NMDAR抗体脑炎和HP，但未明确两种疾病的相关性或是共存状态。近年来有2篇关于MOG抗体介导的中枢神经疾病相关HP 的研究，认为MOG 抗体可能与硬脑膜中发现的异位神经胶质组织相互作用，进而介导了HP发生[26-27]。本文中2例AE患儿分别为抗体阴性及抗AMPAR1抗体脑炎，后者为一类少见的抗神经元表面抗原介导的自身免疫性中枢神经系统疾病，多见于中年女性[28]。AMPAR1为跨膜离子型谷氨酸受体，遍布于整个中枢神经系统，可介导脑内快兴奋性突触递质[28-29]。近来关于脑膜免疫的研究表明，脑膜富含各种免疫细胞，对中枢神经系统炎症反应发挥免疫监视功能，且脑膜淋巴管可引流中枢神经系统衍生的大分子及免疫细胞等[30-31]。由此可见，中枢神经与脑膜之间存在相通的免疫机制。而且本组2例患儿在经免疫治疗后均预后良好，复查头颅MRI 恢复正常。因此，推测AE 和HP 可能存在着某种共同的中枢神经系统自身免疫性炎症反应机制，脑膜增厚伴强化（即HP）可能是AE的一种表型。这与最近发表的一篇关于抗GFAP 抗体相关HP儿科研究病例的论点相符，认为两者可能是一种疾病的两种表现形式[32]。但因本研究及既往相关研究例数均较少，故仍需更多临床病例来进一步研究及验证。

与既往报道的AE 临床表现相比，本组2 例患儿AE 表现为SE 的首发症状更为突出，且伴意识障碍及例2 两次均有中枢性低通气，病情均较重。研究表明，与成人AE 相比，儿童及青少年患者更易出SE[33]；而在此症状出现之前，大多数患者可先出现精神行为异常的神经系统症状[34-35]。Suga等[36]的一项研究纳入137 例可疑AE 伴SE 者，发现抗神经细胞表面抗体阳性率为32%（主要是抗NMDAR抗体），约26%的患者可表现为软脑膜强化。而本文2例AE患儿影像学表现为脑膜增厚（主要为硬脑膜）伴强化，其临床表现是否具有特异性还需更多的临床病例进一步评估。

综上所述，脑膜增厚伴强化（即HP）可能是AE的一种表现形式。在临床工作中，如遇到影像学表现为脑膜增厚伴强化者，在排除其他相关疾病后，还需完善AE 相关抗体及IgG4 等指标检测，必要时行脑膜组织活检以明确诊断，这对患儿的早期诊断、及时治疗及提高预后具有重要意义。