硬皮病肾危象合并弥漫性肺泡出血1例

刘敏　徐夏　王荣　刘昌华　徐道亮

【关键词】 系统性硬化症；弥漫性肺泡出血；硬皮病肾危象；急性左心功能不全；血液透析；血浆置换；医案

弥漫性肺泡出血（diffuse alveolar hemorrhage，DAH）和硬皮病肾危象（scleroderma renal crisis，SRC）是系统性硬化症（systemic sclerosis，SSc）罕见的并发症，预后不佳，早期主要表现为胸闷、气喘及呼吸困难，伴或不伴咯血，临床症状与急性左心功能不全高度相似，极易误诊而延误治疗。江苏省苏北人民医院肾脏内科收治1例SRC合并DAH患者，现报道如下。

1 病例资料

患者，男，43岁，2018年6月26日就诊。以咳嗽咳痰１个月，发现血肌酐增高半个月余为主诉。患者１个月前出现咳嗽、咳痰，至当地医院就诊，服用中药后症状好转。半个月前因腹泻再次就诊，查血肌酐826.2 μmol·L-1，血钾5.73 mmol·L-1，尿蛋白（+++），予以保肾治疗后复查血肌酐1026 μmol·L-1，血钾6.51 mmol·L-1。病程中患者有咳嗽、咳痰，有泡沫尿，无肉眼血尿，近10 d体质量增加3 kg。既往有进行性SSc病史2年，间断予糖皮质激素、环磷酰胺、羟氯喹治疗。3个月前于当地医院查血肌酐189.9 μmol·L-1，余无特殊病史。查体：体温36.6 ℃，脉搏88次·min-1，呼吸19次·min-1，血压146/103 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa），双手掌面皮肤角化，双下肢中度水肿。查血常规：血红蛋白60 g·L-1，白细胞2.68×109·L-1，血小板97×109·L-1。血生化：白蛋白25.4 g·L-1，尿素氮28.0 mmol·L-1，肌酐1044 μmol·L-1，尿酸532 μmol·L-1，无机磷2.02 mmo1·L-1，钾5.92 mmol·L-1，钙1.89 mmol·L-1。

尿常规：蛋白质（+++），隐血（+++），红细胞382.10个·μL-1，尿红细胞形态为混合性红细胞。尿NAG 81.0 U·L-1，尿β2-微球蛋白1.62 μg·mL-1，血β2-微球蛋白12.59 μg·mL-1，甲状旁腺激素173.30 ng·dL-1。自身抗体：抗核抗体阳性1∶640，抗Scl-70抗体阳性，N末端B型钠尿肽原8290 pg·mL-1，D-二聚体4 mg·L-1；痰细菌培养、心肌酶谱、ANCA四项、抗结核抗体、大便常规、尿本周蛋白、凝血常规、红细胞沉降率无明显异常。心电图：①窦性心律；②T波改变，高血钾可能。超声心动图：射血分数60%，左室顺应性减低，少量心包积液。胸部CT：双肺间质性肺炎表现；右肺下叶钙化灶；双侧少量胸腔积液，局部胸膜增厚；肝脏及脾门多发钙化灶，脾脏稍增大。泌尿系B超：右肾119 mm×55 mm×44 mm，左肾118 mm×53 mm×52 mm。初步诊断：①进行性系统性硬化症并发肾危象；②慢性肾衰竭基础上急性加重；③间质性肺炎；④肺部感染；⑤心力衰竭。予血液透析、纠正贫血、调节钙磷代谢紊乱、控制血压、抗感染等对症支持治疗8 d，后于2018年7月4日行上肢血管动静脉造瘘术。术后8 h患者诉胸闷，痰带少量血丝，予氧气3 L·min-1吸入，硝酸甘油5 mL·h-1静脉泵入减轻心脏负荷，患者胸闷症状较前好转；术后16 h患者诉胸闷较前加重，立即予血液透析加强超滤，共脱水3600 mL，但胸闷症状改善不明显；术后23 h患者胸闷气喘加重，端坐呼吸，咯血10 mL，色鲜红，无血块，测血氧饱和度88%，心率126次·min-1，血压168/88 mmHg，听诊双肺满布湿啰音，双下肢中度水肿。予硝普钠静脉泵入减轻心脏负荷，胸闷气喘症状无改善，血氧饱和度持续下降至65%以下，予气管插管、简易呼吸球囊按压供氧、吸痰处理，经气道吸出新鲜血液约50 mL，立即予氨甲环酸止血、呼吸機辅助呼吸、血浆置换、连续性肾脏替代治疗、输血等。2018年7月9日胸部CT可见多发斑片状致密影及磨玻璃样稍高密度影，较入院时胸部CT新增。行纤支镜检查及肺泡灌洗示左上下叶、右下叶较多血性痰。患者本次咯血考虑与进行性SSc并发弥漫性肺泡出血相关，予环磷酰胺0.2 g静脉滴注，每日1次；醋酸泼尼松每次25 mg，每日1次，口服；血浆置换治疗，同时予抗感染、补液、输血、肠内营养支持等治疗3 d，复查抗核抗体滴度降至1∶160，行纤支镜检查加肺泡灌洗见少许血性痰，未见明显活动性出血。治疗方案改为环磷酰胺0.2 g静脉滴注，隔日1次；醋酸泼尼松每次25 mg，每日1次，口服；卡托普利每次25 mg，每日2次，口服；血浆置换治疗。治疗8 d后，患者症状好转，仅咯少量陈旧性暗红色血痰，继续予对症支持治疗，同时予醋酸泼尼松每次25 mg，每日1次，口服；环磷酰胺400 mg静脉滴注，每周1次；贝那普利每次10 mg，每日1次，口服。治疗后患者无咯血，无胸闷气喘，生命体征平稳，病情好转，于2018年7月20日出院，继续于当地医院每周3次规律血液透析治疗。

2 讨 论

SSc也称为硬皮病，是一种免疫介导的风湿病，其特征是皮肤和内脏纤维化以及血管病变，内脏受累增加了发病率和死亡率［1］。SRC的特点是进行性急性肾损伤和数天至数周内突然血压升高（> 140/90 mmHg或比基线水平升高> 30 mmHg）［2］。SSc患者中约80%存在肺纤维化或者间质性肺病［3］，但累及肺小血管并发DAH比较罕见。SRC合并肺受累时，称为肺肾综合征，是一种少见的并发症，可发展为急性低氧呼吸衰竭，预后不佳。

DAH的病因可以大致分为免疫和非免疫介导，最常与DAH相关的免疫性疾病包括抗基底膜抗体病（抗GBM病）、抗中性粒细胞胞浆抗体相关血管炎（AAV）、系统性红斑狼疮（SLE）和少见的特发性肺含铁血黄素沉着症，而SSc并发DAH比较罕见。DAH的主要病理表现为抗体介导的肺毛细血管炎、轻度肺泡出血和弥漫性肺泡损伤，其中肺毛细血管炎是最常见的类型，以毛细血管周间质（肺泡间隔）中性粒细胞浸润、内皮水肿、损伤和纤维蛋白样坏死为特征。DAH死亡率很高，住院死亡率达28.2%，1年死亡率达33.3%［4］，所以需要立即治疗。但大多数病例的发病机制尚不清楚。

DAH是一种危及生命的并发症，其中机械通气的使用可能是DAH患者死亡的独立危险因素［5］。研究显示，ICU患者的总死亡率为16%，其中有一半需要行机械通气，机械通气患者的死亡率达到31%［6］。DAH的主要临床表现包括呼吸困难、咳嗽、咯血和低氧血症，这些特征都是非特异性的，且多达1/3患者没有咯血表现［4］。本例患者入院第8天突发胸闷、气喘伴咯血，予加强超滤脱水及减轻心脏负荷治疗后症状未见好转，血氧饱和度持续下降。患者病情进展迅速，既往无服用抗凝药物及毒物病史，入院后未行有创性检查及治疗损伤肺或支气管动脉血管，遂不考虑与药物或治疗相关。本例患者为SSc合并DAH，主要需与抗GBM病、AAV、SLE相鉴别。抗GBM病是一种器官特异性自身免疫性疾病，累及肺和肾脏，可导致肾小球肾炎快速进展，伴有或不伴有DAH，甚至呼吸衰竭，主要根据血清样本和肾或肺活检组织样本中抗GBM抗体的存在诊断［7］。本例患者血清抗GBM抗体阴性，可排除。AAV通常表现为肾脏、呼吸道、皮肤或神经系统受累，显微镜下多血管炎、肉芽肿性多血管炎和嗜酸性肉芽肿性多血管炎是主要的AAV，均会影响呼吸系统。其中DAH是最严重的表现，当患者出现症状不典型且多样化的表现时，如发热、关节痛、上下呼吸道症状及肾脏或其他器官同时损伤等，要高度怀疑本病的可能。临床诊断需根据组织活检、ANCA类型等实验室检查综合判断AAV的具体类型［8］。而本例患者ANCA相关抗体阴性且无其他系统受累，遂不考虑AAV。SLE是一种自身免疫性疾病，会导致患者出现身体多个系统及器官的损伤，主要通过面颊部位红斑、光敏感、盘状红斑、口腔溃疡、浆膜炎、肾脏病变、关节炎、神经系统异常、免疫学异常、血液学异常和抗核抗体异常来诊断［9］。本例患者无SLE特征性表现，既往有进行性SSc病史2年，查体示双手有雷诺现象，双手指硬肿，入院后查抗核抗体阳性1∶640，抗Scl-70抗体阳性，遂考虑患者此次病情变化与SSc相关。

DAH的诊断不仅需要仔细的病史和体格检查，还需结合影像学检查包括DR胸片和高分辨率胸部CT。典型的DAH影像学表现包括出现新的浸润，局限性或弥漫性的磨玻璃样混浊或实变，这是肺泡充盈的结果。然而，在感染性病因和急性呼吸窘迫综合征中也可以发现双侧斑片状浸润，肺水肿、感染、间质性肺纤维化亦可表现为磨玻璃样阴影。因此，DAH早期需要通过支气管镜检查进行积极的诊断，支气管肺泡灌洗是诊断DAH和排除其他相关感染所需的关键检查，在支气管肺泡灌洗液（BALF）中含铁血黄素的巨噬细胞超过20%通常被认为是DAH的诊断，并且与病情严重程度密切相关。在没有明显出血来源的情况下，血红蛋白短期内下降至少1.5 g·dL-1也为诊断DAH提供依据［4，10］。

目前，尚没有DAH的标准治疗方法，以对症支持治疗为主，如纠正血流动力学不稳定或凝血障碍和通气支持，大剂量皮质类固醇，免疫抑制剂和血浆置换［8-9］。本例患者在SRC基础上合并DAH，病情复杂。研究发现，男性、糖皮质激素暴露、心包积液和心肌受累是SRC发生的危险因素，停止透析和心肌并发症是SRC患者死亡的主要原因［11］。有效和迅速地控制血压是本例患者治疗中重要的一环。目前，对于SRC的治疗尚缺乏共识，有81%的专家同意血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）为一线治疗，钙通道阻滞剂（CCB）为二线治疗，血管紧张素受体阻滞剂（ARB）为三线治疗［12］。接受ACEI治疗的肾危象患者中，61%预后良好，只有4%发展为慢性肾功能衰竭和长期透析［13］。然而，ACEI治疗无尿血液透析患者发生高钾血症的风险增加［14］，在血液透析患者中使用这类药物需谨慎。此外，并不支持预防性给予ACEI治疗，SRC发病前使用ACEI會增加发病后死亡风险［15］。研究显示，接受CCB治疗可显著降低发生SRC的风险，CCB对SRC可能具有预防作用［16］。本例患者入院时血压146/103 mmHg，血钾6.51 mmol·L-1，血液透析前后患者血压可维持在120～140/80～90 mmHg，为避免出现低血压及高钾血症，遂未予ACEI治疗。入院第15天，患者肌酐、血钾水平相对稳定，血压在170/100 mmHg左右，遂予ACEI类药物控制血压，血压维持在130/90 mmHg左右。同时予环磷酰胺、醋酸泼尼松、血浆置换治疗SSc，患者症状改善，病情稳定。出院后继续于当地医院规律血液透析，口服醋酸泼尼松及环磷酰胺治疗。随访至2022年2月19日，患者未再次出现咯血、呼吸困难等表现，血压控制在130～140/80～90 mmHg。

综上，DAH是SSc罕见的并发症，其临床症状及影像学表现缺乏特异性，早期诊断困难，死亡率高，目前以控制血压、血液透析、糖皮质激素、免疫抑制剂和血浆置换等对症支持治疗为主。临床医生应详细询问病史、仔细查体和及时行相关辅助检查，提高早期确诊率，改善DAH患者预后。

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收稿日期：2023-03-19；修回日期：2023-04-26