国内中医药防治溃疡性结肠炎临床试验注册现况分析

梁彪，卢宇畅，尹相宜，夏瑜彬，黄冕，钱诗维，王振宜

上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院，上海 200437

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是一种慢性、非特异性的炎症性肠病，随着社会发展及人们生活方式的改变，近年来我国UC患病率呈增长趋势，逐渐成为消化系统常见病、难治病[1-2]。UC属中医学“久痢”“泄泻”“肠澼”等范畴，主要临床表现为持续或反复发作的黏液脓血便、腹痛、腹泻、里急后重等。西药治疗UC存在远期疗效欠佳、停药后易反复发作等问题。研究表明，中医药可有效改善UC患者症状，提高生活质量[3-4]。

中国临床试验注册中心（ChiCTR）是世界卫生组织国际临床试验注册平台认证的一级注册机构，临床试验注册不仅可提高临床试验透明度、减少发表偏倚，更有利于保障临床研究的质量、促进临床试验规范化和提高研究结果的可信度[5-7]。本研究通过检索ChiCTR数据库，对已经注册的中医药防治UC相关临床试验进行分析，了解该领域的研究现状及发展趋势，以期为今后的临床研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源与检索策略

以ChiCTR（https://www.chictr.org.cn/）为数据来源，分别以“溃疡性结肠炎”“UC”为关键词进行检索，检索时间范围为建库至2023年1月5日。

1.2 筛选标准

纳入标准：与UC中医药预防、治疗、预后相关的临床试验，无论采用何种试验设计或是否已完成。

排除标准：注册信息有误的临床试验；重复注册的临床试验；已撤销注册的临床试验。

1.3 资料提取

由2名研究者独立进行筛选提取工作并进行交叉核对，采用Excel2019软件录入、整理数据，对重复注册的临床试验进行去重，根据筛选标准进一步进行人工筛选，如有分歧则与第3名研究者进行协商解决。资料提取主要包括以下内容：注册号、注册题目、注册状态、注册时间、注册机构、伦理审查、经费来源、研究类型与设计方案、随机方法与盲法、临床试验分期、研究中心数、样本量、干预措施、测量指标等。

1.4 数据分析

采用SPSS26.0统计软件对纳入的UC相关临床试验数据进行分析，分类数据结果以频数、百分比进行描述，绘制相应图表。

2 结果

初步检索获得UC相关临床试验102项，其中预注册89项、补注册13项。经查重与人工筛选后，剔除重复注册试验2项、非中医药研究52项，最终纳入UC中医药相关临床试验48项。

2.1 注册时间

ChiCTR建库以来，UC临床试验注册数量逐年增长，中医药防治UC相关临床试验注册数量也呈现不断上升趋势，2017—2020年增长显著，2020年注册数量达到峰值，为12项，占注册总数的25%。各年份注册数量见图1。

48项临床试验中预注册项目共43项，占89.58%；补注册项目5项，占10.42%。38项临床试验通过伦理委员会审查并提交了伦理报告。各年份预注册与补注册数量见图2。

图2 ChiCTR注册中医药防治UC临床试验时间分布

2.2 注册地区及机构

纳入的48项临床试验涉及4个省级行政区，分别为江苏省、上海市、北京市、广东省，分别占注册总数的29.17%、27.08%、25.00%、18.75%。48项临床试验共涉及19家临床试验机构，注册数量前5位分别为江苏省中医院（9项，18.75%）、广东省中医院（6项，12.50%）、北京中医药大学东方医院（4项，8.33%）、上海中医药大学附属龙华医院（4项，8.33%）、上海中医药大学附属曙光医院（4项，8.33%）。见表1。

表1 ChiCTR注册中医药防治UC临床试验地区及机构分布

2.3 经费来源

纳入的48项临床试验中明确获得经费资助者共46项，占注册项目总数的95.83%。经费来源主要是地方财政19项（39.58%），包括各省/市卫生健康委员会、中医药管理局、科技厅等提供的资助经费；其次是国家财政16项（33.33%），包括国家重点研发计划“中医药现代化研究”重点专项、国家自然科学基金、省部共建国家重点实验室重点项目、教育部人文社会科学青年项目等。见图3。

图3 ChiCTR注册中医药防治UC临床试验经费来源

2.4 研究类型及设计方案

纳入的48项临床试验中，研究类型以干预性研究为主，共36项，占注册项目总数的75.00%。其次为观察性研究5项（10.41%）、基础科学研究3项（6.25%）、相关因素研究2项（4.17%）、治疗研究2项（4.17%）。

研究设计方案共8类，其中以随机平行对照研究最多，共计29项，占注册项目总数的60.42%。其次为队列研究5项（10.42%）、析因设计5项（10.42%）、病例对照研究3项（6.25%）、单臂研究3项（6.25%）、非随机对照研究1项（2.08%）、横断面调查研究1项（2.08%）、随机交叉对照研究1项（2.08%）。

2.5 随机方法与盲法

纳入的48项临床试验中随机方法使用最多的为简单随机法，共17项，占注册项目总数的35.43%。其次为计算机随机法7项（14.58%）、分层区组随机法7项（14.58%）、区组随机法1项（2.08%），另有其他方法7项（14.58%）、无随机方法9项（18.75%）。

共9项临床试验使用盲法，占注册项目总数的18.75%，其中单盲4项（8.33%）、双盲5项（10.42%）。明确提及未使用盲法10项（20.83%）、未提及是否使用盲法29项（60.42%）。

2.6 试验分期与研究中心

纳入的48项临床试验以预实验为主，共21项，占注册项目总数的43.75%。其次为其他15项（31.25%）、Ⅰ期临床试验6项（12.50%）、Ⅳ期临床试验4项（8.34%）、Ⅲ期临床试验1项（2.08%）、治疗新技术临床试验1项（2.08%）。

研究中心以单中心试验为主，共29项，占注册项目总数的60.42%。研究中心数量≥6的临床试验共9项，占18.75%，其中江苏省中医院开展的“虎地肠溶胶囊与美沙拉秦及联合用药治疗活动期溃疡性结肠炎（湿热蕴结证）的随机、双盲双模拟、阳性药对照临床试验（ChiCTR1800016668）”研究中心数最多（18家）。3个研究中心4项（8.33%）、4个研究中心3项（6.25%）、5个研究中心2项（4.17%）、2个研究中心1项（2.08%）。

2.7 样本量

纳入的48项临床试验总样本量为7 401，其中样本量≤100共计28项，100＜样本量≤500共18项，样本量＞500共2项。其中干预性研究的总样本量最大，为4 607，样本量区间6～430。其中，北京协和医院开展的“五味苦参肠溶胶囊治疗溃疡性结肠炎的多中心Ⅳ期临床研究（ChiCTR1800015399）”样本量最大（1 200），其次为江苏省中医院开展的“五味苦参肠溶胶囊治疗溃疡性结肠炎的多中心Ⅳ期临床研究（中医版）（ChiCTR1800015381）”（样本量800）。见表2。

表2 ChiCTR注册中医药防治UC临床试验样本量

2.8 干预措施

纳入的48项临床试验中明确说明干预措施的共39项，包括28项经方/院内制剂、5项中成药、4项针灸、1项传统功法、1项其他（中医健康管理）。见表3。

表3 ChiCTR注册中医药防治UC临床试验干预措施

2.9 测量指标

纳入的48项临床试验中测量指标以疗效指标为主，包括主要指标、次要指标、安全性指标、附加指标等。①主要指标：改良梅奥评分（Mayo评分）、UC疾病活动指数、肠黏膜镜下及病理评分、UC结肠组织病理观察、黏膜愈合率、临床痊愈率或无效率、复发率、缓解率、视觉模拟评分（腹泻、腹痛、黏液便、脓血便）、腹痛、腹泻、脓血便、肛门坠胀量表、C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）、单个症状疗效、中医证候疗效、复发间隔时间、激素的减药和停药时间、Truelove分度、Baron内镜评分、Geboes指数、血清炎性细胞因子、UC严重程度蒙特利尔分类、UC累及范围蒙特利尔分类。②次要指标：Baron评分、Geboes指数评分、炎症性肠病生活质量问卷（IBDQ）、视觉模拟评分、CRP、ESR、抑郁自评量表、焦虑自评量表、血常规、肿瘤坏死因子-α、粪便常规、粪钙卫蛋白、单项症状的积分改善及消失率、中医证候积分、内镜应答率、黏膜愈合率、生活质量评定、心理状况、生活质量、UC疾病活动指数、中医证候疗效评定标准、肠黏膜组织学评定标准、结肠镜黏膜病变疗效评定标准、体质量指数。③安全性指标：血常规、尿常规、粪便常规+隐血、肝肾功能、心电图、心脏彩超、体温、心率、呼吸频率、血压等。④附加指标包括患者满意度等。

3 讨论

临床试验注册是临床试验透明化的重要环节，也是医学研究伦理的重要内容，有利于推动临床试验数据管理的规范化[8-9]。ChiCTR建库以来登记注册的UC临床试验数量整体呈上升趋势，中医药防治UC临床试验注册数量整体偏少。表明近年来研究者对临床试验注册的重视程度有所提高，但仍存在较大差距。

从注册地区及试验机构分析，中医药防治UC临床试验注册地域分布较为局限，包括江苏、上海、北京、广东，这些地区经济较为发达，提示我国中医药防治UC临床试验注册在地域分布上存在明显的不均衡。这可能与研究者临床研究注册知晓率低、注册意识有待提高相关[8]。研究者应加强规范研究观念，在临床试验开始前即在平台进行注册，定时公布已获得的试验结果，通过数据共享减少不必要的重复试验，促进临床试验的透明化和规范化[10]。试验机构主要集中在医学高等院校及其附属医院，表明医学高校及附属医院的临床试验注册意识较高，但整体上机构注册项目偏少。项目经费来源主要为地方财政和国家财政资助，说明国家和地方政府对中医药防治UC领域的重视程度较高，同时国家和地方财政支持也是科学研究的有力保障。我国各地区存在经济、科研水平分布不均衡等情况，应该鼓励和号召经济发达和科研实力雄厚的地区与经济、科研实力欠发达的地区开展合作，同时国家和地方政府应给予经费支持和制定相关政策，以促进中医药防治UC的临床疗效和科研水平提升。

研究类型以干预性研究为主，说明UC的临床治疗是中医药防治UC的主要研究方向。随机对照试验（RCT）是评估医学干预效果的最佳研究设计类型，随机化是临床试验重要的基本原则之一，可降低偏倚、减少混杂因素、提高试验结果的可靠性[11-12]。干预性研究以RCT为主，表明研究者意识到开展RCT获取高质量的循证医学证据的重要性。盲法是降低人为主观偏倚的重要措施，研究者在临床试验中应尽可能实施盲法，以保证试验结论的严谨性[5]。48项临床试验中仅32项明确说明随机方法，9项临床试验提到盲法，表明研究者随机意识较强而对盲法未予充分重视，也可能与注册时资料填写不完善有关。多中心临床试验可更快达到试验要求的样本量，而且试验结果更具代表性，可信度高。中医药防治UC临床试验多为单中心研究，可能与审批制度不完善、审批过程繁琐等因素有关，建议相关部门建立健全多中心临床试验法规体系，明确多中心临床试验流程，进一步保证试验质量[13]。近年来，国家有关部门颁布实施《医疗卫生机构开展临床研究项目管理办法》《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》等[14]，研究者要不断提高伦理意识，各临床试验机构伦理委员会要加强规范临床试验过程，保障受试者的合法权益[15]。样本量大小会影响临床研究结果的准确性，研究者在试验前要进行样本量估算，避免试验资源浪费，提高研究质量及效率[16]。

中药具有多途径、多靶点、多层次等作用，中西医结合治疗可进行优势互补，从而提高临床疗效。从干预措施分析，经方/院内制剂是中医药防治UC临床试验干预方案的主要研究类型，院内制剂多为经方或名老中医经验方制剂，可较好传承总结名老中医的临床经验[17]。如清肠温中方治疗中度活动期UC的多中心临床试验，研究结果显示，清肠温中方能够明显改善轻中度活动期UC患者的临床症状、降低疾病活动度、提高患者生活质量[18]。其次，中成药也是中医药防治UC临床试验干预类型之一，如“五味苦参肠溶胶囊治疗溃疡性结肠炎的多中心Ⅳ期临床研究”共有16家试验机构参与，研究结果显示，五味苦参肠溶胶囊可有效改善湿热内蕴型轻中度活动期UC患者的临床症状，且安全性较高[19]。五味苦参肠溶胶囊可减轻结肠组织的病理损伤，缓解UC小鼠的症状[20]。针灸可通过多环节、多靶点调控机体生理功能，促进机体免疫稳态恢复，改善肠黏膜屏障功能、阻止肠纤维化进程，从而有效控制UC[21-22]。针灸对UC的防治具有重要作用，宜大力推广应用，此外还需开展多中心临床RCT研究，以寻找更高级别的临床医学循证证据。大多数临床试验设置主要疗效指标和次要疗效指标，同时也进行安全性指标的测定，保证临床试验的研究质量[23]。

综上，中医药防治UC临床试验注册数量总体偏少，近年逐渐呈上升趋势，说明研究者对临床试验注册的重视程度有所提高，但仍存在注册地域分布不均衡、临床试验资料填写不规范、试验研究机构局限于单中心等问题。建议研究人员今后增强临床试验注册意识，注意临床试验资料填写的规范性和完整性，选择更加科学严谨的设计方案及相关测量指标。同时建议相关部门加大临床试验注册的宣教力度，加强临床试验注册的监管，优化审批程序，促进中医药防治UC临床试验高质量发展。