瘤内及瘤周影像组学联合临床和CT特征预测浸润性肺腺癌周围脉管侵犯

林苗苗,李 凯,黄海鹏,赵 祥

(1.广西壮族自治区人民医院放射科,广西 南宁 530021;2.广西医科大学第一附属医院放射科,广西 南宁 530021)

腺癌是肺癌最常见组织学类型[1],手术切除后易复发和转移,术后5年生存率仍不理想[2]。脉管侵犯(lymphovascular invasion, LVI)指动、静脉或淋巴管腔内出现肿瘤细胞浸润,是肿瘤局部复发和远处转移的基础[3],可分为瘤内LVI和瘤周LVI;非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC) 患者瘤周LVI阳性时,发生远处转移概率远高于瘤内LVI阳性[4]。肺癌组织与非瘤肺组织之间存在过渡带,其内含大量淋巴管、血管浸润,与肿瘤转移和患者预后密切相关[5]。本研究观察基于瘤内及瘤周影像组学联合临床和CT特征预测浸润性肺腺癌(invasive adenocarcinoma, IAC)LVI的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2016年1月—2021年10月广西医科大学第一附属医院经术后病理确诊的190例单发IAC患者,男106例、女84例,年龄42～88岁、平均(64.0±6.5)岁,其中65例瘤周LVI(+)、125例瘤周LVI(-);按照7∶3比例将其分为训练集[134例,46例瘤周LVI(+)、88例瘤周LVI(-)]和测试集[56例,19例瘤周LVI(+)、37例瘤周LVI(-)]。纳入标准:①于术前2周内接受胸部平扫CT;②术后病理诊断IAC并提供瘤周LVI状态;③检查前未接受放射、化学治疗等辅助治疗。排除临床或病理资料不完整及图像不佳者。检查前患者均签署知情同意书。

1.2 仪器与方法 采用Siemens Somatom Force双源CT机,嘱患者仰卧、头先进,行胸部扫描;参数:管电压120 kV,管电流60～120 mA,层厚5～8 mm,矩阵512×512;重建图像层厚0.625～2.5 mm,窗口设置为肺窗,窗宽1 500 HU,窗位-500 HU。

1.3 分析图像 由分别具有12年及20年影像学诊断经验的副主任医师各1名(医师1、2)以盲法独立阅片,观察病灶位置、边界、形状,有无毛刺征、分叶征、空泡征、支气管充气征及胸膜凹陷征;意见有分歧时,提请另1名影像科主任医师判定。

1.4 病理学检查 行HE染色,必要时加行CD34(血管侵犯)及D2-40(淋巴管侵犯)染色,评估瘤周有无血管、淋巴管侵犯;存在其中任一项即判定为瘤周LVI(+)[6]。

1.5 影像组学分析

1.5.1 分割图像并提取影像组学特征 由1名具有6年工作经验的影像科主治医师(医师3)以Radiomics软件(Syngo.via Frontier 1.2.1,version VB10B)避开相邻血管、支气管等结构于薄层CT图像中勾画ROI。先于显示肿瘤最大层面沿病灶轮廓勾画肿瘤(gross tumor, GT)ROI(ROIGT),软件自动将其边界外扩5 mm,得到GT-瘤周区(gross peritumor, GPT)ROI(ROIGPT);ROIGPT面积减去ROIGT面积所得即为瘤周区(peritumor, PT)ROI(ROIPT)面积。见图1。对图像进行重采样至体素1 mm×1 mm×1 mm后,分别基于ROIGT、ROIGPT及ROIPT提取1 226个影像组学特征,包括523个一阶特征、425个纹理特征及经分形分析变换、小波变换等衍生的278个高阶特征。随机选取30例,由另1名具有12年影像学诊断经验的副主任医师(医师4)勾画ROI并提取其影像组学特征,根据组内相关系数(intra-class correlation coefficient, ICC)选取一致性良好的特征(ICC>0.75)。

图1 勾画IAC ROIGT、ROIGPT及ROIPT示意图 A.ROIGT(红色区域); B.ROIGPT(蓝色及紫色区域); C.ROIPT(绿色区域)

1.5.2 筛选特征及构建模型 基于训练集ROIGT、ROIGPT及ROIPT,分别以最大相关最小冗余(maximum relevance minimum redundancy, mRMR)算法、最小绝对收缩和选择算子算法(least absolute shrinkage and selection operator, LASSO)筛选最佳影像组学特征,应用logistic回归分类器构建影像组学模型(模型GT、模型GPT和模型PT),计算影像组学评分(Radscore),并筛选最佳影像组学模型。

1.6 统计学分析 采用SPSS 25.0统计分析软件和R软件(Version 4.1.0)。采用单因素及多因素logistic回归对比IAC瘤周LVI(+)与LVI(-)患者临床及CT表现,筛选IAC瘤周LVI(+)的独立预测因子,构建临床-CT模型。以多因素logistic回归基于最佳影像组学模型及临床、CT独立预测因子构建联合模型,并以列线图将其可视化。绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线,计算曲线下面积(area under the curve, AUC),评估各模型效能,以DeLong检验比较其差异。绘制校准曲线,评估模型的校准度。采用决策曲线分析(decision curve analysis, DCA)评估模型的临床价值。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 构建临床-CT模型 年龄、术前癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)及毛刺征是IAC瘤周LVI(+)的独立预测因子(P均<0.05,表1),以之构建临床-CT模型。

表1 logistic回归分析显示IAC瘤周LVI(+)临床及CT独立预测因子

2.2 构建影像组学模型 经ICC检验,分别基于ROIGT、ROIGPT及ROIPT保留978、1 030、987个特征,经mRMR和LASSO最终筛选出8、5及10个最佳影像组学特征(图2),分别以之构建模型GT、模型GPT及模型PT。模型GPT预测训练集和测试集IAC瘤周LVI(+)的AUC(0.83、0.79)略高于模型GT(0.82、0.70)及模型PT(0.79、0.76),但差异无统计学意义(Z=-1.71～0.57,P均>0.05);以模型GPT为最佳影像组学模型。见表2。

表2 各影像组学模型预测IAC瘤周LVI(+)的效能

图2 基于ROIGT(A)、ROIGPT(B)及ROIPT(C)筛选的最佳影像组学特征及相应系数

2.3 构建联合模型 基于模型GPT的Radscore及临床、CT独立预测因子构建联合模型,图3为其列线图。联合模型预测训练集IAC瘤周(+)的AUC高于临床-CT模型(0.90vs.0.82,Z=-2.47,P=0.01)及模型GTP(0.90vs.0.83,Z=-2.60,P<0.01),其在测试集中的AUC高于临床-CT模型(0.87vs.0.74,Z=-2.50,P=0.01)而与模型GTP差异无统计学意义(0.87vs.0.79,Z=-1.27,P=0.20)。训练集及测试集中,临床-CT模型与模型GTPAUC差异均无统计学意义(Z=-0.18、-0.46,P均>0.05),见图4及表3。校准曲线显示,临床-CT模型、模型GPT及联合模型的校准度均较高(图5)。DCA显示,阈值取0.01～0.90时,联合模型的临床净效益好,见图6。

表3 各模型预测IAC瘤周LVI(+)的效能

图3 联合模型列线图

图4 临床-CT模型、模型GPT及联合模型预测IAC瘤周LVI(+)的ROC曲线 A.训练集; B.测试集

图5 临床-CT模型、模型GPT及联合模型的校准曲线 A.训练集; B.测试集

图6 测试集临床-CT模型、模型GPT及联合模型的DCA图

3 讨论

既往有学者[7]认为患者年龄与肿瘤LVI无明显相关;但YUN等[8]发现年龄较大ⅠA期NSCLC患者更易出现LVI。70%以上NSCLC患者CEA增高,以腺癌较明显,提示CEA可用于诊断肺癌及预测预后等[9-10]。陈巧玲等[11-12]指出,肺癌出现毛刺征对预测其LVI(+)尤为重要。本研究发现年龄、术前CEA水平及毛刺征均为IAC瘤周LVI(+)的独立预测因子,以之构建的临床-CT模型在训练集和测试集的AUC分别为0.82及0.74。

肺腺癌周围存在2～5 mm过渡带,其内包含体现肺癌侵袭性生物行为的信息[5]。影像组学可反映肿瘤异质性[13]。本研究以GT外扩5 mm作为瘤周区,以尽可能纳入过渡区,分别基于ROIGT、ROIGPT、ROIPT提取并筛选出8、5及10个最佳影像组学特征,以之构建模型GT、模型GPT及模型PT3个影像组学模型;其中,模型GPT预测训练集和测试集IAC瘤周LVI的AUC最高,为最佳影像组学模型,在训练集和测试集的AUC分别为0.83及0.79。本研究以模型GPT联合临床、CT特征独立预测因子构建的联合模型融合了肿瘤结构异质性、形态学及临床特征,能为肺癌诊疗提供更稳定可靠的依据,其校准度较高;通过列线图将其实可视化,便于临床应用。该联合模型在训练集的AUC为0.90,高于临床-CT模型及模型GPT,在测试集的AUC为0.87,高于临床-CT模型而与模型GPT差异无统计学意义,提示其临床应用价值高。

综上,瘤内及瘤周影像组学联合临床、CT特征可有效预测IAC瘤周LVI。但本研究为回顾性观察,未涉及不同病理类型IAC,且缺乏外部验证,有待进一步完善。