通窍化栓汤联合长春西汀及阿司匹林治疗急性脑梗死的疗效及对血液流变学和血清S100B、MMP-9的影响

刘海朵， 刘彬， 吴远华

（1.贵阳市第二人民医院中医科，贵州贵阳 550002；2.贵州中医药大学第二附属医院推拿科，贵州贵阳 550003；3.贵州中医药大学第一附属医院脑病内科，贵州贵阳 550001）

急性脑梗死（acute cerebral infarction，ACI）属于神经内科的脑血管疾病范畴，主要是脑部出现粥样硬化引起血栓，脑组织出现缺血性坏死，进而引发脑梗死[1]。该病发病急，进展快，致死率高，发病时可引发患者四肢瘫痪、昏迷和意识障碍等症状，严重者甚至威胁生命健康[2]。目前，临床对于脑梗死患者建议长期服用抗血小板凝集药物，保护脑神经，其中，长春西汀属于长春胺衍生物，临床上可发挥扩张脑血管，增加血流量等作用[3]。阿司匹林属于临床治疗中常用的抗血小板药物，可有效增加脑部血流量，但长期服用会导致消化道黏膜严重受损，引起胃溃疡等病变[4]。急性脑梗死在中医学中属于“中风”范畴，病因主要是血瘀、痰阻等多因素相互作用所导致，治疗上以活血散瘀、化痰通络为主要原则[5]。通窍化栓汤的主要方药组成为大血藤、见血飞和血三七等，具有舒筋活血和祛风化痰等作用[6]。血清钙结合蛋白（S100B）属于神经胶质细胞中的一类蛋白，主要存在于脑组织中，是临床用来反映机体神经功能缺损的标志物之一[7]。基质金属蛋白酶9（MMP-9）属于细胞外基质降解酶，在动脉粥样斑块中呈高表达，其高水平表达可促进机体炎症反应[8]。研究[9]发现，当急性脑梗死病发时，患者S100B 和MMP-9 水平会呈高表达状态。本研究旨在探讨通窍化栓汤联合长春西汀及阿司匹林治疗急性脑梗死的疗效及对患者血液流变学和血清S100B、MMP-9 水平的影响。现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组选取2020年1月至2022年3月在贵阳市第二人民医院就诊的急性脑梗死气虚血瘀证患者，共116例。根据就诊先后顺序，采用随机数字表法将患者随机分为对照组和观察组，每组各58 例。本研究符合医学伦理学要求并通过贵阳市第二人民医院医学伦理委员会的审核批准，批准号：20191206。

1. 2 诊断标准（1）西医诊断标准：参考《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[10]中的诊断标准，所有患者均确诊为急性脑梗死。（2）中医辨证标准：参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[11]制定气虚血瘀证的中医辨证标准。主症：口舌歪斜，半身不遂，言语謇涩或不语，感觉减退或消失；次症：气短乏力，面色㿠白，自汗出；舌质暗淡，舌苔白腻或有齿痕。

1.3 纳入标准①符合上述急性脑梗死的西医诊断标准；②中医辨证为气虚血瘀证；③为首次发病，发病时间＜4 h；④意识清楚，能够积极配合治疗；⑤本人及家属已完全知情并同意参加本研究的患者。

1.4 排除标准①伴有心、肺、肝、肾等重要器官疾病或功能损伤的患者；②对本研究所用药物有过敏史的患者；③伴有恶性肿瘤或血液系统疾病的患者；④伴有凝血功能障碍或有出血倾向的患者；⑤病情危重，生命体征不稳定，中途转重症监护室（ICU）治疗的患者；⑥存在意识障碍，不能配合研究的患者。

1.5 治疗方法2 组患者入院后均给予对症及维持生命体征平稳、控制血压、降颅内压等常规治疗。在此基础上，对照组患者给予阿司匹林肠溶片联合长春西汀治疗。用法：①阿司匹林肠溶片（拜耳医药保健有限公司，注册证号：国药准字J20 171021；规格：100 mg/片），口服，每天1 次，每次100 mg。②长春西汀注射液（河南润弘制药股份有限公司，批准文号：国药准字H20 041792；规格：2 mL/20 mg）20 mg 稀释于500 mL 生理盐水，静脉滴注，每天1次。观察组在对照组的基础上给予通窍化栓汤治疗，方药组成：大血藤15 g，见血飞15 g，血三七12 g，金毛狗脊12 g，威灵仙12 g，天麻10 g，水菖蒲10 g，水蛭6 g。由贵阳市第二人民医院煎药室统一代煎。每天1 剂，常规煎取300 mL，分早、中、晚3 次服用。2 组患者均连续治疗14 d后评价疗效。

1.6 观察指标及疗效评价标准

1.6.1 中医证候积分 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[11]制定中医证候分级量化评分表，分别于治疗前、治疗14 d后评价2组患者的中医证候积分，具体根据各症状的严重程度分无、轻度、中度、重度4 级，主症分别计为0、2、4、6分，次症分别计为0、1、2、3分；得分越高，说明症状越严重。观察2组患者治疗前后中医证候积分的变化情况。

1.6.2 神经功能和生活质量评估 采用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分评估患者的神经缺损情况，总分为42 分，评分越高，说明神经功能损伤越严重。采用日常生活活动能力（ADL）评分评估患者的生活自理能力，评分越高，说明患者的生活质量越高。观察2组患者治疗前后的NIHSS评分和ADL评分的变化情况。

1.6.3 血液流变学指标检测 分别于治疗前、治疗14 d后采集2组患者空腹静脉血5 mL，采用HL-5000全自动血液流变仪（泰安市康宇医疗器械有限公司）检测患者的全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度和纤维蛋白原水平。观察2组患者治疗前后各项血液流变学指标的变化情况。

1.6.4 血小板功能指标检测 分别于治疗前、治疗14 d后采集2组患者空腹静脉血5 mL，采用比浊法检测血浆血小板聚集率（PAgT），采用直接计数法检测血浆血小板黏附率（PAdT）。观察2 组患者治疗前后各项血小板功能指标的变化情况。

1.6.5 血清S100B和MMP-9水平检测 分别于治疗前、治疗14 d 后采集2 组患者空腹静脉血5 mL，以3 500 r/min 离心15 min（离心半径为10 cm）后，取上清液作为检测样本，检测并分析2组患者治疗前后血清S100B 和MMP-9 水平的变化。使用酶联免疫吸附法进行检测（试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司），严格按照试剂盒说明书操作。

1.7 疗效评价标准参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[11]制定疗效评价标准。痊愈：患者完全可以生活自理，与治疗前相比，NIHSS评分下降幅度≥90%；显效：患者大部分生活可以自理，与治疗前相比，45%≤NIHSS评分下降幅度＜90%；有效：患者可以完成一些简单活动，与治疗前相比，20% ≤NIHSS 评分下降幅度＜45%；无效：患者无法生活自理，与治疗前相比，NIHSS评分下降幅度＜20%。总有效率=（痊愈例数+显效例数+有效例数）/总病例数×100%。

1.8 统计方法使用SPSS 25.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料（NIHSS 评分、ADL 评分、S100B、MMP-9 等）以均数± 标准差（x±s）表示，组内治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料（疗效、性别等）以率或构成比表示，组间比较采用χ2检验；均采用双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者基线资料比较表1结果显示：2组患者的性别、年龄、病程、体质量指数（BMI）等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），表明2组患者的基线特征基本一致，具有可比性。

表1 2组急性脑梗死患者基线资料比较Table 1 Comparison of baseline data between the two groups of patients with acute cerebral infarction（±s）

表1 2组急性脑梗死患者基线资料比较Table 1 Comparison of baseline data between the two groups of patients with acute cerebral infarction（±s）

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2.2 2组患者临床疗效比较表2结果显示：治疗14 d 后，观察组的总有效率为91.38%（53/58），对照组为77.59%（45/58），组间比较（χ2检验），观察组的疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表2 2组急性脑梗死患者临床疗效比较Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients with acute cerebral infarction [例（%）]

2.3 2组患者治疗前后中医证候积分比较表3结果显示：治疗前，2 组患者的中医证候积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2组患者的中医证候积分均较治疗前明显降低（P＜0.01），且观察组的降低幅度明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。

表3 2组急性脑梗死患者治疗前后中医证候积分比较Table 3 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with acute cerebral infarction before and after treatment （±s，分）

表3 2组急性脑梗死患者治疗前后中医证候积分比较Table 3 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with acute cerebral infarction before and after treatment （±s，分）

注：①P＜0.01，与治疗前比较；②P＜0.01，与对照组治疗后比较

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2. 4 2 组患者治疗前后NIHSS评分和ADL评分比较表4 结果显示：治疗前，2 组患者的NIHSS评分和ADL 评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2组患者的NIHSS评分均较治疗前明显降低（P＜0.05），ADL 评分均较治疗前明显升高（P＜0.05），且观察组对NIHSS 评分的降低幅度和对ADL 评分的升高幅度均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表4 2组急性脑梗死患者治疗前后美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分和日常生活活动能力（ADL）评分比较Table 4 Comparison of National Institutes of Health Stroke Scale（NIHSS）score and activities of daily living（ADL）score between the two groups of patients with acute cerebral infarction（±s，分）

表4 2组急性脑梗死患者治疗前后美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分和日常生活活动能力（ADL）评分比较Table 4 Comparison of National Institutes of Health Stroke Scale（NIHSS）score and activities of daily living（ADL）score between the two groups of patients with acute cerebral infarction（±s，分）

注：①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.01，与对照组治疗后比较

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2.5 2组患者治疗前后血液流变学指标比较表5结果显示：治疗前，2组患者的全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度和纤维蛋白原水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2 组患者的全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度和纤维蛋白原水平均较治疗前明显降低（P＜0.05），且观察组的降低幅度均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。

表5 2组急性脑梗死患者治疗前后血液流变学指标比较Table 5 Comparison of hemorheological indicators between the two groups of patients with acute cerebral infarction before and after treatment（±s）

表5 2组急性脑梗死患者治疗前后血液流变学指标比较Table 5 Comparison of hemorheological indicators between the two groups of patients with acute cerebral infarction before and after treatment（±s）

注：①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，③P＜0.01，与对照组治疗后比较

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2.6 2组患者治疗前后血小板功能指标比较表6结果显示：治疗前，2 组患者的PAgT 和PAdT 比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2组患者的PAgT和PAdT水平均较治疗前明显降低（P＜0.05），且观察组的降低幅度均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表6 2组急性脑梗死患者治疗前后血小板功能指标比较Table 6 Comparison of platelet function indicators between the two groups of patients with acute cerebral infarction before and after treatment（±s，%）

表6 2组急性脑梗死患者治疗前后血小板功能指标比较Table 6 Comparison of platelet function indicators between the two groups of patients with acute cerebral infarction before and after treatment（±s，%）

注：①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.01，与对照组治疗后比较

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2.7 2 组患者治疗前后血清S100B、MMP-9水平比较表7 结果显示：治疗前，2 组患者血清S100B 和MMP-9 表达水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2 组患者的血清S100B 和MMP-9 表达水平均较治疗前明显降低（P＜0.05），且观察组的降低幅度均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表7 2组急性脑梗死患者治疗前后血清钙结合蛋白（S100B）、基质金属蛋白酶9（MMP-9）水平比较Table 7 Comparison of serum calcium-binding protein S100B and matrix metalloproteinase 9（MMP-9）levels between the two groups of patients with acute cerebral infarction before and after treatment[±s，（ng·mL-1）]

表7 2组急性脑梗死患者治疗前后血清钙结合蛋白（S100B）、基质金属蛋白酶9（MMP-9）水平比较Table 7 Comparison of serum calcium-binding protein S100B and matrix metalloproteinase 9（MMP-9）levels between the two groups of patients with acute cerebral infarction before and after treatment[±s，（ng·mL-1）]

注：①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.01，与对照组治疗后比较

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3 讨论

急性脑梗死主要由于动脉粥样硬化形成血栓，脑部血管出现狭窄和阻塞，导致脑部供血不足，从而引起脑组织缺血坏死[12]。脑梗死发生会引起血液流变学指标发生异常，机体内血液黏度升高，血流速度减慢，纤维蛋白原含量增加，产生大量纤维蛋白，从而损伤内皮细胞，加重脑功能损伤[13]。研究[14]发现，脑梗死发生时血小板黏附率和聚集率均异常升高，提示患者发生脑组织缺血，说明血小板聚集功能与血栓发生有关。目前，临床西医治疗以恢复脑血管供血功能、抗血小板聚集等为主要目标。长春西汀主要是从长春花中提取而来，含有吲哚类生物碱成分，具有脂溶性特点，因此易穿过脑部屏障进入脑组织，可有效发挥保护脑组织，改善血管张力，降低全血黏度的作用，但长期服用，患者会出现头晕、恶心等不良症状[15]。阿司匹林作为抗血小板药物已在临床治疗中广泛应用，作用于血小板氧化酶，可有效改善血小板聚集和黏附功能，预防血栓形成，但阿司匹林会刺激机体消化道黏膜，对患者身体造成一系列不良反应[16]。目前，中西医联合治疗逐渐被应用于包括急性脑梗死在内的各种疾病的治疗中，可发挥中药不良反应少、标本兼治等优势，从而有助于缓解病情发展，提高患者日常生活能力。

中医学认为，急性脑梗死是由于气血不足，血行不畅，寒凝经脉等原因导致产生瘀血，阻塞脑部血液流通，进而引发脑梗死[17]。该病由于患者机体脏腑功能失调，在气候、情志、过劳等诱因影响下导致“痰”“湿”“瘀”等停滞于体内，导致气郁痰阻、郁久化热、血停瘀滞，故该病病因可概括为痰阻、气郁、血瘀[18]。因此，临床上主要以祛风化痰、活血通络为治疗原则。本研究使用的通窍化栓汤中的大血藤、见血飞可祛风除湿，活血通络；血三七、水蛭化痰通络，通经逐瘀；金毛狗脊、天麻、威灵仙祛风通络，舒筋除湿；水菖蒲通窍化痰，除湿健胃。现代研究认为，通窍化栓汤可以有效发挥抗血小板聚集作用，促进神经功能恢复[19]。本研究以通窍化栓汤联合长春西汀及阿司匹林治疗急性脑梗死，结果显示，治疗14 d 后，观察组的总有效率为91.38%（53/58），对照组为77.59%（45/58），组间比较（χ2检验），观察组的疗效明显优于对照组，且观察组对中医证候积分和美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分的降低幅度及对日常生活活动能力（ADL）评分的升高幅度均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05 或P＜0.01）。提示通窍化栓汤联合长春西汀及阿司匹林治疗急性脑梗死患者疗效确切，可有效促进患者神经功能恢复，提高患者生活质量。

急性脑梗死患者血管阻塞，血流速度减慢，血浆黏度增加，脑组织供血不足，血小板功能异常，改善血液流变学指标和血小板黏附功能有助于改善患者脑部血流情况[20]。本研究结果显示，观察组患者治疗后的血液流变学指标、血小板聚集率（PAgT）和血小板黏附率（PAdT）均较对照组明显改善，差异均有统计学意义（P＜0.05 或P＜0.01）。提示通窍化栓汤联合长春西汀及阿司匹林治疗急性脑梗死患者，可有效抗血小板聚集，改善血液流变学指标，促进患者血管扩张及血流恢复。

急性脑梗死发生时，机体会出现神经功能损伤、脑损伤、炎症反应和代谢异常等一系列症状[21]。脑损伤发生时神经细胞膜被破坏，大量蛋白质流出进入细胞间隙，钙结合蛋白（S100B）广泛存在于脑组织，其水平变化可反映中枢神经受损程度[22]。基质金属蛋白酶9（MMP-9）在体内主要由平滑肌细胞、中性粒细胞和巨噬细胞分泌并释放，可降解细胞外基质，参与并促进血栓形成，且高水平MMP-9 会加剧机体炎症反应程度，加速急性脑梗死的发生[23]。本研究结果显示，治疗14 d 后，观察组患者的血清S100B 和MMP-9 表达水平显著低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。提示通窍化栓汤联合长春西汀及阿司匹林治疗急性脑梗死患者，可有效减轻患者机体炎症程度，改善患者的神经功能损伤。

综上所述，通窍化栓汤联合长春西汀及阿司匹林治疗急性脑梗死，其临床疗效优于单纯应用长春西汀和阿司匹林治疗，可明显下调患者血清S100B 和MMP-9 表达水平，降低血浆黏度、血小板聚集率和黏附率，改善患者神经功能，提高患者日常生活能力。