柴胡疏肝散合左金丸治疗肝胃郁热型难治性胃食管反流病临床研究*

刘 倩

难治性胃食管反流病(RGERD)是指采用双倍剂量质子泵抑制(PPI)治疗8～12周后,烧心和(或)反流等症状无明显改善[1]。现代医学认为,RGERD发病机制可能与持续的酸、弱酸、非酸反流、气体反流、食管高敏感性、食管下括约肌 (Lower esophageal sphincter,LES) 功能紊乱等有关[2]。目前西医治疗仍以抑酸为主,首选PPI治疗,但其主要作用在于抑制胃酸分泌,对于气体反流、胆汁反流等非酸反流作用则不明显,且PPI停药后,很多患者出现病情反复,需要维持治疗或者按需治疗,加重了患者的心理及经济压力。因此如何治疗RGERD,是近年来临床医生比较关注的问题。中医辨证与辨病结合,整体与局部兼治,在RGERD的治疗中具有独特的优势,可同时达到抑酸和抗反流的目的,弥补现代医学对于此病治疗方案的不足,体现出了个体化的治疗方案。本研究采用柴胡疏肝散合左金丸治疗肝胃郁热型RGERD。报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取菏泽市中医医院2021年1月1日—2022年10月1日门诊或住院的RGERD(肝胃郁热型)患者112例,采用随机数字表法,按1∶1的比例分为治疗组及对照组,在治疗过程中治疗组脱落3例(1例自行停药,1例拒绝复查电子胃镜,1例拒绝复查胃泌素),对照组脱落3例(1例自行停药,2例拒绝复查电子胃镜),最终完成试验并纳入统计的每组53例,共106例。2组患者年龄、性别具有可比性(P>0.05)。见表1。本研究经医院伦理委员会审核并批准。

表1 2组患者一般资料比较 (例,

1.2 诊断标准西医诊断参照《2014年中国胃食管反流病专家共识意见》[1]：采用双倍剂量的PPI口服8周,治疗后反流性食管炎患者食管炎持续存在,和(或)胃食管反流病诊断问卷症状积分(Gerd-Q积分)>8分。中医证候诊断参照《胃食管反流病中医诊疗专家共识意见(2017)》[3]：主症:烧心、反酸;次症:胸骨后灼痛、胃脘灼痛、嗳气反流、心烦易怒、舌红、苔黄,脉弦。须符合主症及次症2项(舌脉必须具备其一)。

1.3 纳入标准①符合诊断标准;②性别不限,年龄18～65岁;③签署知情同意书。

1.4 排除标准①经电子胃镜检查,发现患者有器质性病变,如幽门梗阻、上消化道恶性病变、消化性溃疡、胃、食管或十二指肠手术史、食管溃疡等疾病;②哺乳或妊娠期女性;③合并其他严重疾病者。

1.5 脱落标准①不遵医嘱者;②发生严重的不良反应或不良事件者;③因各种原因未完成疗程或资料不全者。

1.6 治疗方法所有患者均嘱其忌食辛辣、油腻等刺激性食物,避免过饱及睡前 2 h 进食,抬高床头15～20 cm,戒烟、戒酒,避免摄入降低食管下段括约肌(LES)压力的食物(如巧克力、浓茶、高脂肪食物及高酸性食物等)。对照组采用雷贝拉唑[双鹤药业(海南)有限责任公司,批号:H20110160,规格:10 mg]10 mg,每日2次,口服;莫沙必利(上海信谊药厂有限公司,批号:H20051719,规格:5 mg)5 mg,每日3次,口服。治疗组在对照组基础上予柴胡疏肝散合左金丸(柴胡、白芍各15 g,枳壳、陈皮、香附、川芎各12 g,黄连、甘草各6 g,吴茱萸3 g)口服,每日1剂,由菏泽市中医院中药房提供,水煎400 ml,早晚分2次温服,疗程8周。

1.7 观察指标及疗效判定标准

1.7.1 中医证候积分参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[4]。将主要症状烧心、泛酸分为无(0分)、轻度(2分)、中度(4分)、重度(6分);次症胸骨后灼痛、胃脘灼痛、嗳气、心烦易怒分为无(0分)、轻度(1分)、中度(2分)、重度(3分)。

1.7.2 疗效参照《胃食管反流病中医诊疗专家共识意见(2017)》[3]。分为痊愈:疗效指数≥95%;显效:70%≤疗效指数<95%;有效:30%≤疗效指数<70%;无效:疗效指数<30%。疗效指数=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%。

1.7.3 Gerd-Q量表评分根据患者过去1周中烧心、反流、上腹部疼痛、恶心、失眠、需要服用药物缓解烧心与反流等症状发生的频率进行评分,然后累加得出总分。见表2。

表2 Gerd-Q量表评分

1.7.4 精神心理调查采用Zung焦虑自评量表(SAS)及抑郁自评量表(SDS)评分。焦虑:SAS积分≥50分;抑郁:SDS积分≥ 53分。

1.7.5 胃镜下食管黏膜炎症参照《洛杉矶分类(LA 分类)法》[5]。胃镜下食管黏膜炎症可分为 A、B、C、D 4级,分别记为1、2、3、4分。若无食管黏膜破损则计为0分。

1.7.6 胃泌素(GAS)检测抽取治疗前后2组患者4 ml空腹静脉血,采取全自动生化分析仪检测GAS水平。

1.7.7 安全性评价治疗前后检测患者的心电图(ECG)、血常规、肝功能、肾功能与尿、大便常规,并对不良反应(AR)进行记录。

2 结果

2.1 中医证候积分治疗前,2组患者中医证候积分比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,2组患者中医证候积分比较,差异均具有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者中医证候积分比较 [分,

2.2 疗效治疗后,治疗组总有效率高于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者中医证候疗效比较 (例,%)

2.3 Gerd-Q量表评分治疗后,2组患者Gerd-Q量表积分均低于治疗前(P<0.05),但治疗组积分较对照组更低(P<0.05)。见表5。

表5 2组患者Gerd-Q量表评分比较 (分,

2.4 SAS及SDS积分治疗后,2组患者SAS及SDS评分均较治疗前明显降低(P<0.05),但治疗组积分较对照组下降更多(P<0.05)。见表6。

表6 2组患者SAS及SDS积分比较 (分,

2.5 食管黏膜内镜积分治疗后,2组患者食管黏膜内镜积分较治疗前降低,差异均有统计学意义(P<0.05);2组患者食管黏膜内镜积分比较,治疗组较对照组更低,差异有统计学意义(P<0.05)。见表7。

表7 2组患者食管黏膜内镜积分比较 (分,

2.6 GAS水平治疗后,2组患者GAS水平较治疗前升高,差异具有统计学意义(P<0.05);治疗组较对照组更高,差异有统计学意义(P<0.05)。见表8。

表8 2组患者GAS水平比较

2.7 安全性评价2组患者均未见明显不良反应。

3 讨论

GERD是一种常见的消化系统疾病,PPI是治疗GERD的一线药物,但约有30%的GERD患者对PPI标准剂量治疗反应欠佳,为RGERD。RGERD发病机制较为复杂,与肥胖、吸烟、饮酒、社会因素、心理因素等多种因素相关,且易受精神因素影响,加之对PPI应答不佳,患者更易产生焦虑、抑郁等情绪,从而更加重了RGERD症状,形成恶性循环。现代研究发现,大脑与肠道之间存在着神经-内分泌介导的双向应答系统,被称为脑-肠轴(GBA),可通过脑肠肽的内分泌作用,实现胃肠道与神经系统之间的相互联系[6]。精神心理因素干预脑-肠轴对胃肠功能的调控可能是RGERD的重要发病机制之一,主要通过影响神经内分泌系统致食管、胃肠运动失调、食管括下约肌压力降低及食管内脏高敏感性增加,加重反流[7]。SAS、SDS是公认的衡量患者精神心理状况的量表,广泛用于胃食管反流病的心理状态评估[8]。

目前西医治疗RGERD可分为抑酸、抗反流2个方面,抑酸只是减少了反流物中酸的浓度,使酸反流变成了弱酸反流,对反流本身影响不大[9],而RGERD以弱酸反流、非酸反流为主[10],因此抗反流治疗变得尤为重要。目前西药中缺乏具有较好有效性及安全性的抗反流药物,中医治疗RGERD存在优势,具有整体审查、辨证施治等特色,尤其在缓解烧心、反酸、胸骨后疼痛等难治症状,改善精神心理状态,安全性等方面颇有成效。

中医学认为,RGERD病位在食管与胃,与脾、肝等多脏腑相关。患者因情志不遂、饮食不节、平素体虚等导致肺失宣降、脾失健运、肝气郁结、腑气不通、胃失和降,三焦气机不利,胃气上逆,发为此病。《素问·至真要大论》中说:“诸呕吐酸,暴注下迫,皆属于热”,肝胃郁热证在RGERD辨证分型中最为常见[11],治以疏肝泄热、和胃降逆,方选柴胡疏肝散合左金丸。方中柴胡疏肝散中柴胡为君,味苦辛微寒,重在疏肝解郁;《本草经百种录》载:“柴胡,肠胃之药也,其气味轻清,于顽土中疏理滞气”,肝木条达,肝气疏泄,则不犯胃,又可助脾升清阳之用。枳壳性缓,入归脾、胃经,其功在行痰消痞、利气宽中。香附辛微苦之品,性平,归肝、三焦经,功在疏肝理气。白芍以缓急止痛。陈皮能理气和胃。川芎可活血止痛。现代药理研究表明柴胡疏肝散可通过降低5-HT分泌及转运,促进5-HT4R/AC/PKA/Ca2+平滑肌松驰效应活化,来改善反流性食管炎食管黏膜损伤[12]。左金丸出于《丹溪心法》,具有清泄肝火、降逆止呕之功效。《药鉴》言:“黄连与吴茱萸同用,乃吞吐酸水神方”。黄连苦寒泻心火,使火不克金,肝木自平;吴茱萸辛热而入厥阴肝经,行气解郁而引热下行,一寒一热,相反相成,功专制酸。故诸药合用,可疏肝泄热,和胃降逆,使肝气调达、脾气健运、胃气和降、腑气畅通,三焦气机升降功能恢复正常。

本研究结果提示,治疗组在临床疗效、中医证候积分、内镜下食管黏膜改善方面均显著优于对照组,显著降低SAS及SDS积分。说明柴胡疏肝散合左金丸能有效改善RGERD患者临床症状,改善患者的精神心理状态,提高GAS水平,其可能机制:精神心理因素干预脑-肠轴,随着患者焦虑抑郁状态的改善可促进胃肠功能的恢复;胃肠肽类激素在食管下括约肌功能调节中发挥着重要作用[13,14],胃泌素可提高LESP的压力,促进胃肠运动与收缩[15],减少反流的发生。因本研究观察的相关胃肠激素较少,下一步观察更多的项目如胃动素(MTL)、P物质(SP)、血管活性肠肽(VIP)、胆囊收缩素(CCK)等,为柴胡疏肝散合左金丸治疗RGERD提供更多的理论依据。