针刺联合督灸治疗强直性脊柱炎的疗效观察

李倩,袁冬,孟月婷,尹夏,汪喆,乔卫平

(河南中医药大学第一附属医院,郑州 450006)

强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis, AS)为进行性炎性疾病,致残率高[1]。AS 在全球发病率0.08%～1.64%[2],在中国为0.3%左右[3]。发病高峰期为9～40岁,平均年龄为26岁,男女患病比例为1:(0.3～0.5)[4]。临床表现为脊柱腰骶关节疼痛、晨僵、体倦乏力、关节肿胀、发热等,若未不及时干预可发展为中轴脊柱强直,腰椎后凸畸形,关节面竹节样融合,关节功能丧失和残废。腰椎后凸畸形会压迫相邻组织器官,并常累及消化道、泌尿系统、心脏、虹膜等,可危及患者生命[5]。AS 病因涉及遗传因素、自身免疫、炎性感染、组织代谢紊乱等[6]。西医主要采用非甾体抗炎药(如美洛昔康)、抗组织代谢药、抗风湿药、免疫抑制剂、糖皮质类激素、生物制剂等治疗[7]。由于AS 病情反复,长期服药可能造成肝肾损伤、造血功能障碍、免疫功能紊乱、骨髓抑制、消化道溃疡、出血性肠炎、失眠多梦、高血压等不良反应。寻求安全有效治疗AS的方法为国内外医者研究的热点。中医学治疗AS 经历了长期的临床实践,可采用多途径,如针刺、督灸、耳穴贴压、中药热包、中药汤剂、穴位贴敷等治疗本病,为AS 的治疗提供了更多选择[8]。本研究用针刺联合督灸治疗 AS,观察其疗效及对蛋白激酶 B(protein kinase B, AKT)/磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase, PI3K)/雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)信号通路表达的影响。

1 临床资料

1.1 一般资料

选取在河南中医药大学第一附属医院2022 年1 月至2022 年6 月就诊的96 例AS 患者,通过随机数字表法随机分为两组(观察组和对照组),每组48 例。对照组2例因依从性差以及2例因失访而脱落,观察组失访1 例;最终观察组完成47 例,对照组完成44 例。两组一般资料比较,差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性,详见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 诊断标准

参照《强直性脊柱炎诊断及治疗指南》[9]中相关标准制定。腰骶疼痛,晨僵持续超过3 个月;枕臂试验枕部无法贴壁;胸廓扩展试验数值低于3 mm;脊柱前屈、侧弯明显受限;影像学显示一侧骶髂分级为Ⅲ～Ⅳ级或(和)两侧骶髂分级为Ⅱ～Ⅳ级。

1.3 纳入标准

符合上述诊断;病情分期为早期和中期;年龄18～40 岁;近30 d 内未使用过抗炎药、糖皮质激素和抗风湿药;患者签署知情同意书。

1.4 排除标准

合并腰骶脊柱外伤史,或有其他炎症性疾病急性期者;合并心肝肾功能严重不全者;有精神疾病者;过敏体质及对针刺和艾灸有禁忌者。

1.5 脱落标准

随访期间失访者;治疗期间依从性差者;因各种原因自行退出者。

2 治疗方法

2.1 对照组

口服美洛昔康片(江苏飞马制药厂,国药准字H20030679,规格7.5 mg×10 片),每日15 mg 顿服。连续治疗4 周。

2.2 观察组

予针刺联合督灸治疗。

2.2.1 针刺治疗

主穴取华佗夹脊穴(L3～L5)、督俞、肾俞、腰俞和脊中穴;配穴取筋缩、身柱、大椎、膈关、长强、阳陵泉和环跳穴。患者取俯卧位,充分暴露穴位处皮肤,常规消毒后,用0.35 mm×100 mm 针灸针进行针刺。针体与肌肤呈70°角,针尖朝椎体方向斜刺华佗夹脊穴0.5 寸,行轻插重提60 次,提针幅度为0.3 寸。针尖朝椎体方向斜刺督俞和肾俞穴0.8 寸,行捻转强刺激手法,频率60 次/min,以酸胀感传导至肋间为宜,勿深刺,以免引起气胸。向上斜刺腰俞和脊中穴0.8 寸,轻用力,行低频率捻转泻法,频率30 次/min。向下斜刺筋缩、身柱、大椎和膈关穴0.8 寸,采用捻转补法,以酸胀感向下放射髋关节为宜。用0.35 mm×100 mm 针灸针直刺长强和阳陵泉穴1.2 寸,采用平补平泻法,行针30 s;向髋关节直刺环跳穴2.5 寸,以有麻电感放散至髋关节为宜。每日1 次,治疗4 周。

2.2.2 督灸疗法

施灸部位为督脉的大椎至腰俞段。患者取俯卧位,暴露施灸部位,医者用刮痧板在督脉大椎至腰俞段按压“X”型符号后,行柔和刮痧,使肌肤表面呈微红色。施灸部位常规消毒,均匀铺散2～3 g 督灸粉,平铺上桑皮纸(长60 cm,宽14 cm)。然后在桑皮纸上均匀平铺厚度约为1.6 cm 的姜泥。将灸具置于施灸部位,点燃艾绒,进行督灸,反复施灸3 次,以表面皮肤红润潮湿,无显著灼烧感为宜。督灸过程勿通风,以防灸体燃过快烧,导致烧伤。督灸后出现小水泡,无需特殊处理[10]。若出现较大水泡,采用碘伏自上而下进行消毒,然后用无菌针刺针沿水泡边缘平刺,使液体流出后,用无菌棉球按压。每周1 次,治疗4 周。

3 治疗效果

3.1 观察指标

3.1.1 临床症状评分

采用巴氏强直性脊柱炎病情评测指数(Bath ankylosing spondylitis disease activity index,BASDAI)[11]观察乏力状况、关节痛觉感知、脊柱痛觉感知、肌腱炎性指数和晨僵,每项0～10 分,得分越高表示病情越重。采用巴氏强直性脊柱炎活动能力量表(Bath ankylosing spondylitis functional index,BASFI)[12]评价患者独自穿衣、弯腰捡物、高处取物、坐位独自站起、卧位独自站起、不扶物体站立、步行上楼、颈部活动、独立体能锻炼、完成家务和工作的能力,每项0～10 分,得分越高表示病情越重。分别在治疗前、治疗后、随访3 个月及6 个月各评价1 次。

3.1.2 实验室检测指标

治疗前后分别抽取患者早6:00—8:00 外周血,离心(转速2 000 r/min,时间10 min),取上层血清,备用。采用双抗体夹心法检测患者血清炎性因子[核因子-κB(nuclear factor-κB, NK-κB)、巨噬细胞移动抑制因子(macrophage migration inhibitory factor,MIF)、CC 趋化因子受体6(CC chemokine receptor 6,CCR6)和单核细胞趋化蛋白-4(monocyte chemokine protein-4, MCP-4)]的水平,试剂盒由德国Advanced Biomatrix 公司生产。采用荧光检测分析仪(型号EDX-ROHS,日本Shimadzu 公司)检测血清骨化相关蛋白[ 基质金属蛋白酶组织抑制剂-2(matrix metalloproteinase tissue inhibitor-2, TIMP-2)、高迁移率族蛋白B1(high mobility group protein box 1, HMGB1)、Dickkopf 相关蛋白-1(dickkopfrelated protein-1, DKK-1) 和骨硬化蛋白(sclerostin, SOST)]的水平。采用双抗体夹心法检测血清AKT、PI3K 和mTOR 的水平,试剂盒由美国Gene Copoeia 公司生产。

3.1.3 不良反应及复发情况

观察治疗过程中患者肝肾功能、心电图、血便常规和不良反应发生情况。随访6 个月,观察复发情况。复发率＝复发例数/(显效＋有效)例数×100%。

3.2 疗效标准[13]

3.3 统计学方法

通过SPSS23.0统计软件进行数据处理。计数资料比较用卡方检验。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示,比较用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

3.4 治疗结果

3.4.1 两组临床疗效比较

表2 两组临床疗效比较 单位:例

3.4.2 两组治疗前后BASDAI 和BASFI 评分比较

治疗前,两组BASDAI和BASFI评分比较,差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。治疗后、随访3 个月及6 个月,两组BASDAI 和BASFI 评分均较治疗前降低(P＜0.05);且观察组均低于对照组(P＜0.05)。详见表3。

表3 两组治疗前后BASDAI和BASFI评分比较(±s) 单位:分

注:与同组治疗前比较1)P＜0.05;与对照组比较2)P＜0.05。

组别 例数 BASDAI治疗前 治疗后 随访3个月 随访6个月对照组 44 37.78±4.53 20.86±3.371) 24.59±3.821) 31.39±4.141)观察组 47 38.02±4.61 12.54±3.141)2) 15.43±3.251)2) 18.35±3.761)2)组别 例数 BASFI治疗前 治疗后 随访3个月 随访6个月对照组 44 37.78±4.53 20.86±3.371) 24.59±3.821) 31.39±4.141)观察组 47 38.02±4.61 12.54±3.141)2) 15.43±3.251)2) 18.35±3.761)2)

3.4.3 两组治疗前后血清炎性因子水平比较

治疗前,两组血清NK-κB、MIF、CCR6 和MCP-4 水平比较,差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。治疗后,两组血清NK-κB、MIF、CCR6 和MCP-4 水平均较同组治疗前降低(P＜0.05),且观察组均低于对照组(P＜0.05)。详见表4。

表4 两组治疗前后血清炎性因子水平比较(±s) 单位:ng·L-1

表4 两组治疗前后血清炎性因子水平比较(±s) 单位:ng·L-1

注:与同组治疗前比较1)P＜0.05;与对照组比较2)P＜0.05。

组别 例数 时间 NK-κB MIF CCR6 MCP-4对照组 44 治疗前 3.71±0.91 18.43±3.51 11.72±2.85 251.7±13.73治疗后 2.92±0.791) 14.52±3.141) 7.51±1.181) 162.63±11.341)观察组 47 治疗前 3.84±0.87 19.14±3.36 12.13±2.72 253.87±12.85治疗后 2.18±0.591)2) 5.7±2.761)2) 5.27±1.051)2) 103.63±9.421)2)

3.4.4 两组治疗前后血清骨化相关蛋白水平比较

治疗前,两组血清TIMP-2、HMGB1、DKK-1和SOST水平比较,差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。治疗后,两组血清TIMP-2和HMGB1水平降低(P＜0.05),血清DKK-1和SOST水平升高(P＜0.05);且观察组血清骨化相关蛋白水平均优于对照组(P＜0.05)。详见表5。

表5 两组治疗前后血清骨化相关蛋白水平比较(±s) 单位:ng·L-1

表5 两组治疗前后血清骨化相关蛋白水平比较(±s) 单位:ng·L-1

注:与同组治疗前比较1)P＜0.05;与对照组比较2)P＜0.05。

组别 例数 时间 TIMP-2 HMGB1 DKK-1 SOST对照组 44 治疗前 1.26±0.29 56.51±4.83 221.13±18.64 76.39±6.46治疗后 1.05±0.211) 43.53±4.061) 307.46±21.531) 102.14±7.341)观察组 47 治疗前 1.31±0.27 57.62±4.87 219.86±19.25 75.51±6.51治疗后 0.64±0.151)2) 32.19±3.721)2) 462.91±27.691)2) 145.39±8.161)2)

3.4.5 两组治疗前后血清AKT、PI3K和mTOR水平比较

党的十八大以来，生态文明建设上升为国家战略，“绿色发展”成为五大发展理念之一，中央城市工作会议将“绿色”纳入新时期建筑八字方针。在此形势下，持之以恒、更高标准推动绿色建筑发展成为建设绿色生态文明城市的重要方向。基于此，按照广州市绿色发展走在国家前列的要求，为进一步提升绿色建筑发展水平，制定了《广州市“十三五”建筑节能与绿色建筑规划》，提出到2020年新建建筑全面执行绿色建筑标准，二星级以上绿色建筑占绿色建筑总量的比重达到20%以上，同时创建5个以上绿色生态示范区。

治疗前,两组血清AKT、PI3K和mTOR水平比较,差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。治疗后,观察组血清AKT、PI3K和mTOR水平降低(P＜0.05),且均低于对照组(P＜0.05)。治疗后,对照组血清AKT、PI3K和mTOR水平无变化,差异无统计学意义(P＞0.05)。详见表6。

表6 两组治疗前后血清AKT、PI3K和mTOR水平比较(±s) 单位:pg·L-1

表6 两组治疗前后血清AKT、PI3K和mTOR水平比较(±s) 单位:pg·L-1

注:与同组治疗前比较1)P＜0.05;与对照组比较2)P＜0.05。

组别 例数 时间 AKT PI3K mTOR对照组 44 治疗前 9.51±1.35 14.69±2.35 8.38±1.26治疗后 9.47±1.37 14.35±2.39 8.26±1.31观察组 47 治疗前 9.50±1.41 14.71±2.37 8.39±1.19治疗后 4.82±0.721)2) 7.21±1.681)2) 4.15±0.651)2)

3.5 两组复发情况比较

观察组复发率为2.2%,低于对照组的38.9%,差异具有统计学意义(P＜0.05)。详见表7。

表7 两组复发率比较

3.6 两组不良反应发生情况比较

两组患者均未见心电图和肝肾功能发生明显异常改变。观察组发生水泡2 例,不良反应发生率为4.3%。对照组发生头晕头痛3 例,血小板减少2 例,失眠2 例,恶心呕吐4 例,腹泻3 例,口腔炎1 例,皮疹1 例,下肢水肿1 例;不良反应发生率为38.6%。两组不良反应发生率比较,差异具有统计学意义(P＜0.05)。

4 讨论

强直性脊柱炎(AS)为进展性炎性疾病,致残率高,病理表现为脊柱关节骨化,新骨生成,脊柱呈现“竹节样”,目前尚无彻底根治方法[14]。AS 病理过程经历3 个阶段[15-16],脊柱炎症反应阶段、关节强直阶段以及关节融合阶段。第1 阶段(脊柱炎症反应阶段)关节区域在炎性因子长期浸润下出现局部水肿,椎间盘纤维化,血管翳化,萌发肉芽,关节非钙化性骨质硬化,钙质沉积关节,形成骨赘,脊柱被新骨填充而拉伸,在长期拉伸状态下脊柱形成生理性前屈。进入第2 阶段(关节强直阶段),脊柱关节间新骨持续形成,不断填充关节空隙,胸腰段出现后凸畸形,矢状面逐渐模糊。进入第3 阶段(关节融合阶段),患者脊柱功能逐渐丧失,导致残废。

针刺为中医特色疗法,通过穴位的刺激,可改善局部微循环,调节脏腑器官功能[17]。华佗夹脊穴位于腰L1～L5棘突下旁开0.5 寸,与背俞穴功效相近,因针刺背俞穴易出现意外,对其取穴进行改进,针刺华佗夹脊穴较背俞穴更为安全[18]。针刺华佗夹脊穴(L3～L5)可补气血之虚损,通利脉络之痹阻,调节植物神经和脊神经后支,促进脏腑功能调节。督俞穴在胸T6棘突下,督脉旁开1.5 寸,皮下分布着骶棘肌,神经后支。针刺督俞穴可振奋阳气,强腰健脊,促进微循环,降低炎性反应,提高腰脊的功能。肾俞穴位于腰脊与髂肋肌之间,分布着腰神经后支,水湿毒邪由此外输膀胱经。针刺肾俞穴可益肾助阳,行气止痛,通利血脉。腰俞穴位于骶部骶管裂孔,督脉的气血由此输向腰脊。针刺腰俞穴可调节一身气血阴阳,强健腰肌,补益肾气,活血止痛。脊中穴分布着丰富的棘间韧带、神经后支和椎外静脉丛。针刺脊中穴可直达病灶,深通经脉,补阳益气,通经活络。针刺诸穴可调节气血运行,振奋一身阳气,通利脉络水道,强腰健脊壮骨,以调节骨细胞活性,抑制炎性因子活性,缓解腰脊肌肉紧张,促进受损骨质修复,提高关节灵敏度。

AS 病位在脊柱,与督脉有关。督脉沿经络循行于人体后正中线,总督人体阳气,调节经脉气血运行[19]。督灸在传统艾灸基础上,结合腧穴、经络、药物、温热效应等疗法,在督脉循经进行施灸,能直达病灶[16]。督灸中督灸粉由骨碎补、补骨脂、川断、巴戟天、三棱、白芥子组成,可补肾阳,强腰脊,通血脉。姜泥温经散寒,通脉止痛。以上药物借助艾叶燃烧的温热,调节脏腑机能,振奋督脉阳气,强健腰脊止痛。

本研究采用BASDAI和BASFI评价患者的疾病活动度和疾病功能指数,观察组治疗后及随访期间患者的疲乏程度、关节疼痛程度、肌腱端炎、脊柱疼痛程度明显减轻,关节活动度和日常生活能力明显提高,提示针刺联合督灸可能具有缓解脊柱炎性损伤,提高脊柱耐受度,改善关节功能的作用。

AS 为慢性炎性疾病,其发病及病情进展与炎性反应密切相关。NF-κB 在细胞质内处于失活或者低活性状态,当感受炎性因子刺激或病理性损伤时,NK-κB 被活化并向细胞核内转移,参与机体抗炎反应[20]。同时NF-κB 可以黏附于巨噬细胞表面,影响巨噬细胞对炎性因子的吞噬活性。此外,NF-κB 可促进破骨细胞生长分化,导致骨微结构发生改变[21]。MIF 对巨噬细胞转移具有抑制作用,诱导巨噬细胞分泌,活化破骨细胞活性[22]。此外,MIF 为炎性介质的上游调控因子,为机体重要的促炎介质[23]。CCR6 主要作用于T 细胞,在AS 的发病和病程进展中扮演着重要角色,CCR6 与其受体MCP-4 相结合,参与关节的炎性反应,并对破骨细胞产生特异性的趋化作用[24]。观察组治疗后NK-κB、MIF、CCR6 和MCP-4 降低,提示针刺联合督灸可能具有降低机体炎性反应,从而缓解炎性侵袭对骨关节损伤的作用。

TIMP-2 可抑制骨髓形成相关的蛋白酶活性,使骨细胞活性降低,引起骨骼自我修复能力减弱[25-26]。HMGB1 为细胞的骨架蛋白,当机体损伤或细胞受损时,细胞核中HMGB1 转移至胞外,诱导单核巨噬细胞释放炎性介质,受损细胞与炎性介质共同作用,促进巨噬细胞中的NK-κB 定向朝核内移动,引起骨骼和组织坏死,增加炎性强度[27]。同时,炎性介质损伤细胞,又促进HMGB1 的释放。此外,HMGB1 与其特异性蛋白受体结合,转移至靶点,抑制骨细胞的生成,拮抗骨骼的修复[28]。DKK-1 是调节软骨稳定的蛋白,为AS 疾病活跃程度的标志因子,可拮抗软骨钙化,维持骨骼稳定性[29]。SOST是维持成骨形态的重要蛋白,拮抗成骨细胞异常增生,减轻关节异位骨化[30]。观察组治疗后TIMP-2 和HMGB1水平降低,DKK-1 和SOST 水平升高,提示针刺联合督灸可能具有调节骨化相关蛋白酶活性,拮抗软骨钙化,减轻骨关节炎性反应,促进受损骨骼组织修复,维持骨骼稳定性的作用。

AKT/PI3K/mTOR 信号通路为人体细胞重要的传导路径,参与细胞生长、分泌、成熟与凋亡,与人体的生理病理密切相关[31]。mTOR 是AKT/PI3K 通络的下游信号因子,PI3K 为机体接收病理性刺激信号的前驱因子,被激活后将信号传导至AKT,并与AKT 结合,募集并活化mTOR,形成AKT/PI3K/mTOR 信号通路,调控细胞的增殖和代谢。在AS 病理进程中,AKT/PI3K/mTOR 信号通络刺激成骨细胞分化增殖,诱导软骨细胞脱落,促进骨质钙化,进而增加关节间隙的新骨生成[32]。观察组治疗后AKT、PI3K 和mTOR 水平降低,提示针刺联合督灸具有调节AKT/PI3K/mTOR 信号通路的作用,其作用可能与AS 的骨细胞生长分化,骨质钙化,新骨生成有关。

针刺通过局部穴位刺激,调节气血运行,缓解腰脊肌肉张力,使脊柱强健;督灸通过对督脉循经施灸,药力直达病灶,振奋督脉阳气,使腰脊强健。

针刺联合督灸可明显缓解强直性脊柱炎患者的临床症状,疗效优于口服美洛昔康治疗,并可调节AKT/PI3K/mTOR 信号通络的表达。