乌梅丸及加减方治疗大肠疾病的系统评价再评价*

张洁，杨清瑞，雷玉玉，陈欢，李彩玲，李翠，杜晓泉

（1.陕西中医药大学，咸阳 712046；2.陕西中医药大学附属医院消化二科，咸阳 712000）

近年来随着环境变化、生活方式的改变及消化内镜检查的普及，大肠相关性疾病的发病率逐年升高，呈年轻化趋势，且病因繁多，病种复杂，病情缠绵，给患者带来了沉重的生活负担[1-3]。目前，西医主要以止痛、止泻、抗炎、手术等对症治疗，短期疗效显著，但容易复发，且西药不适合长期服用[4-5]。中医药治疗从整体出发，辨证施治，疗效颇佳，且不良反应少，临床实践证实中西医结合治疗大肠疾病可显著提高治愈率，降低复发率[5]。乌梅丸是中医经典代表方剂，源自《伤寒论》厥阴病篇，古时多用于治疗“蛔厥”“消渴”和“久痢”[6]。后世医家在临床实践中不断拓展了乌梅丸应用，如今广泛用于治疗消化系统、内分泌系统与心血管系统疾病等，疗效肯定[7-9]。

随着乌梅丸的临床研究不断增多，已有不少乌梅丸及加减方治疗大肠疾病的系统评价（SRs）发表，系统评价虽为最高级别的证据[10]，但研究质量参差不齐，方法学质量、报告质量、证据质量及对临床指导意义尚不清楚。系统评价再评价是对同一领域的SRs 进行再评价的一种综合研究方法，可以提供更加集中的高质量证据[11-12]。因此，本研究拟采用AMSTAR 2（A Measure Tool to Asses Systematic Reviews 2）量表[13-14]、PRISMA 2020（The Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta -analyses 2020）声明[15-17]和GRADE（Grading of Recommendations Assessment，Development and Evaluation）系统[18-19]分别评价乌梅丸及加减方治疗大肠疾病相关SRs 的方法学质量、报告质量和证据质量，以期为临床提供高级别循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 计算机检索PubMed、Cochrane Library、Embase、中国期刊全文数据库（CNKI）、维普中文期刊数据库（VIP）、万方数据知识服务平台（WanFang Data） 及中国生物医学文献数据库（CBM），检索采用主题词联合自由词的方式，检索策略根据数据库进行相应调整，搜集乌梅丸及加减方治疗大肠相关性疾病的SRs。此外，补充检索Google 学术及中华医学期刊全文数据库，通过纳入研究的参考文献追溯相关文献。检索时限为建库至2022 年12 月31 日。中文检索词包括：乌梅丸、乌梅、系统评价、Meta 分析、系统综述、荟萃分析、元分析等。英文检索词包括：wumeiwan，wumei pill，wumei，traditional Chinese medicine，Chinese drug，systematic review，systematic reviews，meta -analysis，meta -analyses，meta analysis，meta analyses 等。以PubMed 为例，其具体检索策略见图1。

图1 PubMed 检索策略Fig.1 The search strategy of PubMed

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 乌梅丸及加减方治疗大肠疾病随机对照试验（RCT）的SR/Meta 分析，文种限定中文和英文。

1.2.2 研究对象 符合国内外公认标准诊断为大肠疾病的患者，疾病包括溃疡性结肠炎（UC）、克罗恩病（CD）、肠易激综合征（IBS）、大肠息肉及肿瘤等，不限年龄、性别、种族、病程等。

1.2.3 干预措施 试验组采用乌梅丸或乌梅丸加减，或联合常规治疗（常规西医治疗、不含“乌梅丸”的中医药治疗）；对照组采用常规治疗、安慰剂或空白对照。

1.2.4 结局指标 有效性指标包括临床疗效、肠镜疗效、中医证候积分、实验室指标、复发率等；安全性指标主要包括不良反应发生率。

1.3 排除标准 1）大肠疾病伴其他疾病。2）重复发表的研究，选择研究资料最完整的文章。3）会议论文、专家共识、述评等。4）无法获取全文、提取数据的文献。

1.4 文献筛选和资料提取 两名研究者独立筛选文献、提取资料并进行交叉核对。如出现争议，则通过讨论或寻第三方协商解决。运用EndNote X9 管理文献，首先剔除重复文献，继则通过阅读文题、摘要，排除明显不相关文献后，进一步阅读全文内容，进行最终的筛选纳入。资料提取内容包括：第一作者及发表年份、疾病名称、原始研究类型、纳入研究数量及样本量、干预措施、数据分析方法、偏倚风险评估工具、结局指标。

1.5 质量评价 两名研究者独立采用AMSTAR 2[13-14]、PRISMA 2020[15-17]及GRADE[18-19]分别评价纳入研究的方法学质量、报告质量和证据质量，并交叉核对，如出现争议，则通过讨论或寻第三方协商解决。

1.5.1 方法学质量评价 采用AMSTAR 2 评价纳入研究的方法学质量[13-14]。AMSTAR 2 由16 个条目组成，其中第2、4、7、9、11、13 和15 条目为重要领域。每个条目评价选项有：“完全报告（Y）”“部分报告（PY）”“未报告（N）”。根据重要领域是否存在缺陷，每个SR 的质量可以被评价为“高质量”（≤1 个非重要领域不满足）、“中质量”（＞1 个非重要领域不满足）、“低质量”（1 个重要领域不满足）、“极低质量”（＞1 个重要领域不满足）。

1.5.2 报告质量评价 采用PRISMA 2020 评价纳入研究的报告质量[15-17]。PRISMA 2020 报告规范分为标题、摘要、前言、方法、结果、讨论和其他信息7 个部分，共包含27 个主条目（42 个次级条目）。根据报告的完整度，每个次级条目评价的选项有：“完整报告（Y）”加1 分，“部分报告（PY）”加0.5 分，“未报告（N）”加0 分，总分42 分。报告完整度≥80%（33～42 分）即“报告相对完整”，则评为“高质量”；60%≤报告完整度＜80%（25～32 分） 即 “报告存在一定缺陷”，则评为“中质量”；报告完整度＜60%（＜25 分）即“存在严重的报告缺陷”，则评为“低质量”。

1.5.3 证据质量评价 采用GRADE 评价纳入研究的证据质量[18-19]。GRADE 包含5 个降级因素：局限性、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚，分别对结局指标的证据质量等级进行综合评估，证据质量评级共有4 个级别，其中不降级被评为 “高质量”、降1 级被评为“中质量”、降2 级被评为“低质量”、降3 级或以上被评为“极低质量”。

1.6 统计学方法 采用Excel 2016 整理已提取的资料信息，以频数和百分比、效应量及95%CI 进行描述性统计分析。

2 结果

2.1 文献检索 检索各数据库获得相关文献94 篇，经逐层筛选，最终纳入12 篇[20-31]。文献筛选流程与结果见图2。

图2 文献筛选流程与结果Fig.2 Literature screening process and result

2.2 纳入研究的基本特征 纳入的12 篇研究[20-31]均为中文文献，发表时间为2008—2022 年；纳入的RCT 数量为7～33 篇，样本量为528～2 917 例，纳入文献的研究对象包括7 项UC、3 项IBS、1 项泄泻、1 项大肠腺瘤性息肉术后。所有SRs 均采用Meta 分析进行数据处理，原始研究类型均为RCT。10 篇SRs[22-31]采用Cochrane 偏倚风险评估工具，1 篇SR[21]采用Jadad 量表，1 篇SR[20]同时采用Cochrane 偏倚风险评估工具和Jadad 量表。纳入研究的基本信息见表1。

表1 纳入研究的基本特征Tab.1 Basic characteristics of included studies

2.3 纳入SRs 的方法学质量评价 纳入的12 篇SRs 中，10 篇[22-31]SRs 为低质量，2 篇SRs[20-21]为极低质量。16 个条目中，完全报告率达到100%的条目有6 个（条目1、条目8、条目9、条目11、条目13、条目14）；完全报告率大于50%的条目有4 个（条目5、条目6、条目15、条目16）；条目4 和条目7 报告不完整；条目2、条目3、条目10 和条目12 存在显著缺陷。AMSTAR 2 评价结果见表2。

2.4 纳入SRs 的报告质量评价 纳入的12 篇研究PRISMA 2020 评分在19.5～30 分之间不等，平均分为23.5 分，其中6 篇SRs[22，24-28]为“中质量”，6 篇SRs[20-21，23，29-31]为“低质量”。在42 个条目中，完整报告率达到100%的条目有6 个（条目9、条目17、条目19、条目20b、条目21、条目23d）；完整报告率大于60%的条目12 个（条目3、条目4、条目12、条目13e、条目14、条目16a、条目16b、条目18、条目20c、条目20d、条目23a、条目23b）；条目1、条目2、条目5、条目6、条目10、条目13a、条目13d 和条目20a 存在部分报告不完整；条目7、条目13b、条目13c、条目15、条目22、条目24、条目26 和条目27存在显著报告缺陷。PRISMA 2020 评价结果见表3。

表3 PRISMA 2020 评价结果Tab.3 Evaluation results of PRISMA 2020

2.5 纳入SRs 的证据质量评价 纳入12 篇SRs 共报告了51 个结局指标，GRADE 评价结果为30 个中质量，19 个低质量，2 个极低质量。其中7 篇SRs[20-26]以UC 作为研究对象，共报告了37 个结局指标，GRADE 评价结果为23 个中质量，13 个低质量，1 个极低质量；3 篇SRs[27-29]以IBS 作为研究对象，共报告了9 个结局指标，GRADE 评价结果为6 个中质量，3 个低质量；1 篇SR[30]以泄泻作为研究对象，共报告了4 个结局指标，GRADE 评价结果为1 个中质量，2 个低质量，1 个极低质量；1 篇SR[31]以大肠腺瘤性息肉作为研究对象，报告了1 个结局指标，GRADE 评价结果为低质量。GRADE 评价结果见开放科学计划OSID 二维码。

2.6 疗效评价

2.6.1 溃疡性结肠炎（UC） 1） 临床疗效：7 项SRs[20-26]报告了临床疗效，研究结果表明，乌梅丸加减/联合常规治疗UC 的临床疗效高于常规治疗（P＜0.05），证据质量为1 个中质量，6 个低质量。

2）治愈率：3 项SRs[20-21，26]报告了治愈率，研究表明乌梅丸加减/联合常规治疗UC 的治愈率高于常规治疗（P＜0.05），证据质量为2 个中质量，1 个低质量。

3）肠镜疗效：3 项SRs[22，24-25]报告了肠镜疗效，研究结果表明，乌梅丸加减/联合常规治疗UC 的肠镜疗效优于常规治疗（P＜0.05），证据质量为3 个中质量。

4）中医证候积分：2 项SRs[24-25]报告了中医证候积分，研究结果表明，乌梅丸加减/联合常规治疗UC的中医证候积分优于常规治疗（P＜0.05）；1 项SR[26]报告了腹痛积分、腹泻积分和脓血便积分，研究表明乌梅丸加减联合中药灌肠治疗UC 可显著降低中医症状腹痛及腹泻积分（P＜0.05），但在降低中医症状脓血便积分方面与西药治疗相比无差异（P＞0.05）。证据质量为4 个中质量，1 个低质量。

5）复发率：6 项SRs[20-21，23-26]报告了复发率，研究结果表明，乌梅丸加减/联合常规治疗UC 的复发率低于常规治疗（P＜0.05），证据质量均为中质量。

6）不良反应发生率：5 项SRs[22-26]报告了不良反应发生率，其中4 项SRs[23-26]表明乌梅丸加减/联合常规治疗UC 的不良反应发生率低于常规治疗（P＜0.05），1 项SR[22]表明两组治疗对比不良反应发生率差异没有统计学意义（P＞0.05），证据质量为4 个中质量，1 个低质量。

7）其他疗效指标：1 项SR[25]报告了疾病活动性评分、肠道菌群数量（乳酸菌、大肠杆菌、双歧杆菌）和炎症因子[白细胞介素-8（IL-8）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）]水平，研究结果表明，相比常规治疗，乌梅丸加减/联合常规治疗可明显提高双歧杆菌数量（P＜0.05），在疾病活动性评分和炎症因子（IL-8、TNF-α）水平方面，乌梅丸加减/联合常规治疗的疗效均优于常规治疗（P＜0.05），证据质量为2 个中质量，3 个低质量，1 个极低质量；1 项SR[26]报告了体温及红细胞沉降率（ESR）水平，研究结果表明，乌梅丸加减联合中药灌肠治疗UC 可显著降低体温和ESR（P＜0.05），证据质量为1 个中质量，1 个低质量。

2.6.2 肠易激综合征（IBS） 1）临床疗效：3 项SRs[27-29]报告了临床疗效，研究结果表明，乌梅丸加减/联合常规治疗IBS 的临床疗效高于常规治疗（P＜0.05），证据质量为2 个中质量，1 个低质量。

2）复发率：2 项SRs[27，29]报告了复发率，研究结果表明，乌梅丸加减/联合常规治疗在降低复发率方面优于常规治疗（P＜0.05），证据质量均为中质量。

3）其他疗效指标：1 项SR[29]评估了治愈率及血浆P 物质水平，1 项SR[27]评估了腹痛及腹泻积分。研究结果表明，与常规治疗相比，乌梅丸加减/联合常规治疗能显著提高IBS 患者的治愈率，降低血浆P 物质水平（P＜0.05），且在改善IBS 患者的腹痛、腹泻症状方面优于常规治疗（P＜0.01），证据质量为2 个中质量，2 个低质量。

2.6.3 泄泻 1 项SR[30]评估了乌梅丸加减/联合常规治疗泄泻的疗效，分别报告了临床疗效、中医证候积分、不良反应和复发率。研究结果表明，与常规治疗相比，乌梅丸加减/联合常规治疗的疗效更优，能显著改善中医证候积分，降低不良反应发生率及复发率（P＜0.05），证据质量为1 个中质量，2 个低质量，1 个极低质量。

2.6.4 大肠腺瘤性息肉术后 1 项SR[31]评估了乌梅丸加减预防内镜治疗后大肠腺瘤性息肉的复发情况，研究结果显示，乌梅丸加减预防内镜治疗后大肠腺瘤性息肉的复发率低于空白对照及安慰剂对照组（P＜0.05），证据质量为低质量。

3 讨论

当针对同一临床问题有多个临床试验出现时，系统评价通过严格评估分析，综合评价多个高质量临床研究的结果，为临床治疗提供参考[10，32]。系统评价再评价是针对同一领域的系统评价进一步综合研究，使证据资源向更高级别转换，提升证据利用的有效性，为临床诊疗提供更集中的证据参考[33-34]。本研究应用系统评价再评价的方法，首次对现有乌梅丸及加减方治疗大肠相关性疾病的SRs 进行了方法学质量、报告质量和证据质量评价，总结分析了乌梅丸及加减方在治疗UC、IBS、泄泻和大肠腺瘤性息肉术后中的临床应用价值，以此为证据，为临床实践提供更科学可靠的循证医学证据。

3.1 方法学质量评价 在方法学质量方面，根据AMSTAR 2 结果发现关键条目2、条目4、条目7 的缺陷较明显：1）12 篇SRs[20-31]均未报告前期研究设计方案，可能存在报告偏倚，降低研究的可信度，此条目报告的缺失是导致研究为低质量或极低质量的主要原因。2）12 篇SRs[20-31]对国内外文献数据库均进行了检索，同时在研究开展的24 个月内完成了系统评价的制作，其中2 篇SRs[20-21]报告补充检索图书馆期刊资源库，1 篇SR[25]报告补充检索国内外临床试验注册平台，1 篇SR[28]报告补充检索纳入研究的参考文献，8 篇SRs[22-24，26-27，29-31]对补充检索纳入研究的参考文献、临床试验注册平台等未进行报告，故文献检索可能存在不全面。3）12 篇SRs[20-31]均未提供排除文献的清单，其中2 篇SRs[20-21]未详细描述排除文献的理由，可能存在文献纳入偏倚。此外，9 项非关键条目评价结果显示：1）12 篇SRs[20-31]均未解释纳入研究设计类型的原因、未提供纳入研究的资金来源、未考虑纳入研究的偏倚风险对Meta 分析的潜在影响，这些将影响其研究结果的严谨性与客观性。2）5 篇SRs[20-23，28]未报告两人独立筛选，1 篇SR[27]未报告两人独立提取数据，可能存在文献纳入及数据报告偏倚。3）5 篇SRs[20，26，29-31]未报告开展系统评价的基金支持，可能存在潜在的利益冲突，影响研究结果。上述结果表明，方法学质量亟待提高。

3.2 报告质量评价 在报告质量方面，纳入SRs 的PRISMA 2020 评分在19.5～30 分之间不等，其中6 篇SRs[22，24-28]得分高于25 分，被评为“中质量”，即报告存在一定的缺陷，6 篇SRs[20-21，23，29-31]得分低于25 分，被评为“低质量”，提示报告存在相对严重的信息缺失。主要缺陷分析如下：1）所有研究均未呈现所有数据库的检索策略、未提供注册信息以及声明是否有计划书、未声明利益冲突、未报告公开信息及获取途径。2）在标题、结构式摘要的描写、前言、方法（纳入标准、信息来源、研究选择、资料条目、单个研究存在的偏倚、结果综合、研究偏倚、结局指标方法的选择）、结果（研究的选择、研究内部偏倚风险、结果的综合、结局指标质量分级）、讨论（证据总结）以及其他信息（研究资金的来源）方面均存在不同程度的信息缺失。上述报告信息的缺失，是降低系统评价的报告质量的重要原因，故在报告撰写的规范性和严谨性方面未来还有很大的提升空间。

3.3 证据质量评价 在证据质量方面，纳入SRs 共报告了51 个结局指标，GRADE 评价结果显示，30 个“中质量”，19 个“低质量”，2 个“极低质量”。研究结果提示，与常规治疗相比，乌梅丸加减或乌梅丸加减联合常规治疗UC、IBS、泄泻和大肠腺瘤性息肉术后的疗效更佳，且结果具有统计学意义。但GRADE 评价结果以“中质量”“低质量”为主，说明系统评价的结果与研究结果的真实值可能存在潜在差异。证据质量降低的原因主要有：1）局限性：12 篇SRs[20-31]报告所纳入RCTs 在随机方法的选择、分配隐藏或盲法方面存在较大的缺陷，故增加了偏倚风险。2）不一致性：多数研究的结果异质性较大（I2＞50%），且对结果的异质性未进行敏感性分析或亚组分析。3）发表偏倚：漏斗图不对称或Egger’s 检验呈发表偏倚，或研究样本量太小且结果呈阳性，存在较大发表偏倚的可能，或纳入研究较多时，未进行发表偏倚评价。上述结果表明，纳入的SRs 多数对乌梅丸加减治疗UC、IBS、泄泻和大肠腺瘤性息肉术后疗效予以一定程度的肯定，但整体证据质量有待提高。

3.4 局限性 本研究存在一定局限性，具体如下：1）虽然进行了全面的检索，并搜集了所有符合纳入标准的研究，而纳入与大肠相关的疾病有限，其中乌梅丸及加减方治疗UC 的SRs 数量较多，而IBS、泄泻和大肠腺瘤性息肉术后的SRs 数量相对较少，可存在选择性偏倚，并且各SR 的样本量较小，其结果需进一步验证。2）最终纳入研究较少，再评价结果可能存在偏倚。3）检索了中、英文文献，但纳入的SRs 均为中文文献，可能存在潜在的选择性偏倚和语言偏倚。4）疗效指标缺乏规范性，导致诸多结局指标无法合并分析，降低了研究结果的有效性。5）证据质量的评价存在主观性，不同评价者对各项指标的理解和判断有异，其结果可能因评价者的不同存在差异，与真实值产生一定偏倚。

4 结论

本研究基于系统评价结果系统分析了乌梅丸及加减方治疗大肠相关性疾病（UC、IBS、泄泻和大肠腺瘤性息肉术后）的疗效。结果表明，与常规治疗相比，乌梅丸及加减方或联合常规治疗UC 具有较好的有效性和安全性，而IBS、泄泻和大肠腺瘤性息肉术后的相关SRs 研究相对匮乏，因此研究结果需谨慎参考。现有结果证明，纳入系统评价的方法学质量、报告质量及证据质量总体偏低，建议证据使用者根据临床实践的具体情况进行循证选择。同时，未来需积极推动同领域中医药治疗的核心指标集（COS）研究的发展，规范结局指标的报告，并且开展更多高质量的临床研究，形成更高质量循证证据来更好地说明乌梅丸及加减方治疗大肠相关性疾病的临床应用价值，本研究的结果也需合理地解释应用。