袁景姝 陈 玲
子宫内膜异位症(endometriosis,EM)是育龄妇女的常见病,关于其发病机制尚无一个满意的解释。现在认为在月经期子宫内膜逆流入腹腔是一个普遍现象,但发生异位内膜种植引起EM的仅占10%~15%,所以要防止EM发生最重要的是腹腔内对异位的子宫内膜的破坏和清除作用。而腹腔内巨噬细胞(Mφ)、N细胞等非特异性免疫是参与这种清除作用的首要防线,如果这种非特异的免疫清除缺陷、腹腔内免疫稳定机制失衡,则是导致EM的根本原因。本文就EM非特异性免疫研究进展作一综述,以进一步阐明EM的发病机制。
1.1 巨噬细胞(Mφ)
Mφ是腹腔非特异性免疫的主要组成部分,它在清除腹腔变性、坏死的细胞,维持腹腔环境稳定中起到关键性的作用。在EM患者主要表现为腹腔M中 数量增加,分泌活性增强,但对异位内膜的清除力降低,导致异位内膜细胞存活、增殖、局部炎性反应加强。
1.1.1 EM腹腔Mφ变化
大多数研究证实,EM患者外周血单核细胞的百分比无明显变化但活性增加,同时腹腔Mφ的细胞总数和活性方面明显增加;而在DonaldLsa研究中发现:EM患者腹腔Mcb对自体内膜细胞的杀伤活性较外周血单核细胞明显降低,但二者对肿瘤敏感细胞株的杀伤活性无明显差异。有研究还表明,Ⅰ、Ⅱ期EM患者腹腔Mφ的细胞毒性较正常对照组升高,而Ⅲ、Ⅳ期EM患者腹腔Mφ的细胞毒作用低于Ⅰ、Ⅱ期。这表明在子宫内膜逆流入腹腔早期,腹腔Mφ数量增加,活性增强,有利于清除异位内膜细胞。在正常妇女Mφ等非特异免疫可将异位内膜完全清除,但在EM患者,由于Mφ功能缺陷或受抑,不能完全清除异位内膜,其中“活力强”的异位内膜存活、增殖而发生EM。Mφ的这种清除障碍也与异位内膜对Mφ诱导的细胞凋亡的抵抗或分泌抑制因子有关。但Mφ对其他细胞的杀伤活性不变或增强。
1.1.2 EM腹腔Mφ分泌活性增强
EM患者腹腔Mφ数量增加,虽对异位内膜杀伤活性没有增强,但其分泌活性却显著增加。如EM患者腹腔液IL-l、IL-6、IL-8、TNFα等Mφ分泌的细胞因子显著高于正常妇女,且与疾病的严重程度呈平行关系。这些细胞因子相互作用,导致腹腔局部炎性反应,纤维组织增生、胶原沉积造成EM患者盆腔的纤维化粘连。
IL-8还是一种强生血管活性的细胞因子。它可使盆腔异位内膜基底部毛细血管的数量和面积均显著增多,促进了异位内膜的种植和浸入腹膜组织中。
研究已证IL-l、TNFα、大量的IL-6对胚胎均具有毒性,它们可能通过干扰生殖活动的一些重要环节而致不孕。IL-6还可促进B细胞 活化、增殖、产生多种自身抗体,更进一步加重了炎症的反应和不孕的发生。
IL-10也是Mφ分泌的细胞因子。在EM患者腹腔液中的变化,报道不一致。Punnonen等报道EM患者腹腔液中IL-10水平明显高于非EM者,认为它是EM中强效的B细胞生长分化促进因子。IL-10还有广泛的免疫抑制作用,它是否可能是Mφ、T、NK细胞对异位内膜杀伤活性降低的原因,还有待进一步探讨。但也有人认为EM患者腹腔液IL-10水平与非EM患者无差异。
1.2 NK细胞
作为机体天然屏障的第一道防线,在体内对自体和异体的异常细胞具有自发的细胞毒作用。为此,腹腔NK细胞对防止EM的发生至关重要。
1.2.1 EM患者NK细胞的变化
Oosterlynck等证实EM患者外周血和腹腔NK活性较正常对照组明显降低,且腹腔液NK活性较外周血NK活性下降更为明显。NK活性的下降与EM的病程呈负相关。1wasaki等应用荧光激活细胞分类仪(FACS)对EM患者腹腔液、外周血进行分析,结果显示:NK总数及其在淋巴细胞亚群中所占百分比基本处于正常范围,甚至呈升高状态。免疫组织化学染色表明Ⅰ、Ⅱ期EM患者腹腔液、外周血中NK数明显升高。提示NK活性下降是一种功能性改变,在EM进行性发展前已存在,有可能是一种细胞
原发性缺陷。所以NK活性下降是造成腹腔对异位内膜清除缺陷的又一原因。
1.2.2 NK活性降低的原因
①NK细胞功能原发缺陷;②雌二醇对NK细胞毒性的直接抑制作用。韩璐等[7]L12J研究发现EM患者存在着高雌激素水平和低NK活性现象。NK活性与外周血雌二醇浓度呈负相关,Ⅲ、Ⅳ期患者较I、Ⅱ期患者雌二醇水平明显升高;③异位内膜产生免疫抑制因子:Gilore将正常妇女及EM患者的内膜细胞与淋巴细胞进行混合培养,发现正常妇女的内膜细胞能促进淋巴细胞增殖,而EM患者的内膜细胞则无此作用。若将培养异位内膜细胞24h后的培养上清再培养淋巴细胞,则其细胞毒功能显著降低。故可推测腹腔异位内膜细胞可分泌淋巴细胞抑制因子,从而抑制NK及其他淋巴细胞的活性;④EM患者NK细胞IL-2R表达无障碍,但IL-12R表达下降。EM患者腹腔液IL-12亚单位P40水平较正常对照组明显增加,P40通过与IL-12竞争NK细胞上的IL-12R或降低NK细胞IL-12R的表达,致使IL-12激活NK细胞的活性下降;⑤异位内膜细胞ICAM表达升高,可产生免疫抑制和降低NK细胞的杀伤活性。
1.3 IL-12 IL-12是由单核巨噬细胞产生的具有免疫调节功能的细胞因子,是连接非特异性免疫与特异性免疫的桥梁。IL-12是由P40亚基(40KDa)和P35亚基(35KDa)组成的P70杂二聚体,具有激活NK细胞和T细胞的作用。
1.3.I EM腹腔IL-12的变化与NK的关系
Mazzeo等研究结果显示EM患者腹腔液IL-12水平与非EM患者无明显差异,但EM患者腹腔液P40明显升高,且IL-12+P40的浓度随病变的加重而增加。同时体外实验证实IL-12可促进NK细胞对子宫内膜细胞的杀伤作用,但可被P40抑制并呈剂量依赖性。P40的这种抑制效应主要通过下调NK细胞上TL-12R的表达,降低比-12与IL-12R的结合,从而造成NK活性的降低。而HoHN等认为EM患者腹腔液IL-12水平较正常对照组明显升高。这种差异可能与病例的选择有关。至于IL-12在EM发病中的作用还有待进一步阐明。
红细胞的免疫作用主要依赖细胞表面的C3b受体(CR1)的免疫黏附作用,血清中的免疫复合物大部分借助红细胞的黏附、转运而清除。红细胞的免疫黏附作用还受血清促进因子和抑制因子的双重调控。红细胞免疫也是构成机体非特异性免疫的一个重要组成部分。
EM患者红细胞膜CR1数量减少,活性下降使红细胞免疫黏附能力降低,黏附免疫复合物的数量减少,从而使循环中免疫复合物增加。由此可见,由于红细胞免疫功能降低,沉积于异位和在位子宫内膜的免疫复合物不能及时清除而引起局部的炎性反应。胡小良等[8]研究还证实EM患者红细胞免疫黏附促进因子低于对照组,而红细胞免疫黏附抑制因子高于对照组。这说明红细胞免疫功能降低或缺陷与EM发病有关。彭新萍等[9]研究发现,EM患者红细胞免疫黏附功能下降与NK活性降低呈正相关。因Shau等证实红细胞可释放NK细胞增强因子,以增强NK活性。故EM患者NK活性的降低与红细胞免疫功能下降也有关。
综上所述,EM患者呈现一种非特异性免疫功能降低状态,使腹腔内异位内膜不能被清除,在异位内膜释放抑制因子或Mφ分泌的细胞因子的作用下,可继发T细胞功能降低、B细胞功能紊乱,从而进一步加重EM的病变。
[1]Halme J,Hammond MG,Hulka JF,et al.Retrograde menstruation in healthy women and in patients with endometriosis[J].Obstet Gynecol,1984,64(2):151-155.
[2]Houston DE,Noller KL,Melton LJ 3rd,et al.Incidence of pelvic endometriosis in Rochester, Minnesota, 1970-1979[J].Am J Epidemiol,1987,125(6):959-969.
[3]Braun DP,Gebel H,Rana N,et al.Cytolysis of eutopic endometrial cells by peripheral blood monocytes and peritoneal macrophages in women with endometriosis[J].Fertil Steril,1998,69(6):1103-1108.
[4]Ueki M,Tsurunaga T,Ushiroyama T,et al.Macrophage activation factors and cytokines in peritoneal fl uid from patients with endometriosis[J].Asia Oceania J Obstet Gynecol,1994,20(4):427-431.
[5]Gebel HM,Braun DP,Tambur A,et al.Spontaneous apoptosis of endometrial tissue is impaired in women with endometriosis[J].Fertil Steril,1998,69(6):1042-1047.
[6]高虹,寿克让,吴光耀,等.白介素VI(IL-6)的一般生殖毒性实验[J].中国实验动物学杂志,1998,8(2):33-36.
[7]韩璐,常德安.子宫内膜异位症患者血中自然杀伤细胞及腹腔液中肿瘤坏死因子的测定 [J].中华妇产科杂志,1999,34(1):43-44.
[8]胡小良,林秋华.子宫内膜异位症患者红细胞免疫功能的研究[J].中华妇产科杂志,1999,34(4):207-209.
[9]彭新萍,催英,郭峰.子宫内膜异位症患者红细胞与白细胞免疫功能的相关性研究[J].中国实用妇科与产科杂志,1999,15(4):213-215.