皮质下缺血性脑血管病的临床特征及其认知损害的危险因素

王贺波 ,齐亚超,吕佩源,赵宝华,郭宗成,王天俊,张和振,刘昌林,靳 玮,李 玲,赵大卫,王建华

本文要点

1 SIVD患者主要临床症状为肢体肌力减退、步态不稳、构音障碍、尿失禁和饮水呛咳及上运动神经元受损和假性延髓麻痹体征,部分患者可见锥体外系体征。

2 两种 SIVD亚型的危险因素不尽相同。高血压为 WML-SIVD患者的危险因素,而 LI-SIVD患者糖尿病、高脂血症和冠心病的发生率明显高于 WML-SIVD患者。

3 SIVD患者出现认知损害的危险因素为高血压、糖尿病,其危险程度分别增加 5.265倍和 3.445倍。

4 高脂血症对 SIVD患者出现认知损害所起的作用尚不能明确;年龄可能并不是 SIVD患者认知损害的危险因素。

血管性认知损害 (vascular cognitive impairment,VCI)是指由血管因素引起的或与之伴随的认知功能损害[1],由Hachinski和 Bowler[2]于 1993年率先提出。VCI涵盖所有与血管因素有关的不同程度的认知改变,从极轻度到重度认知功能损害。因其具有显著的异质性,从其亚型入手为目前相关研究的主要途径。脑小血管病所致的皮质下缺血性脑血管病 (subcortical ischemic vascular disease,SIVD)是 VCI常见的类型之一,也是较均质的亚型。有学者研究发现 40%～60%的 VCI为小血管病变引起的 SIVD,有人称之为皮质下型 VCI[3]。其临床症状包括运动和认知执行速度减慢、健忘、构音障碍、情绪改变、小便失禁和步态异常等[4]。SIVD的病因尚未完全清楚,一般认为导致脑血管疾病的血管性危险因素如高血压、糖尿病和心脏疾病等均为其危险因素。但最近临床研究的 Meta分析[5]发现,不同卒中类型其危险因素有差异。大血管病变所致的脑卒中与男性、吸烟和胆固醇升高有关,而小血管病变所致的脑卒中与高血压有关。Hund-Georgiadis等[6]研究发现,SIVD与年龄、肥胖和高血压有关。Khan等[7]研究了SIVD及其亚型的血管性危险因素发现,与大血管病变相比,高血压更多见于小血管病变所致的 SIVD,而高脂血症、吸烟、心肌梗死和周围血管病更多见于大血管病变所致的 SIVD;而且不同亚型小血管病的危险因素亦不相同,高血压病史与腔隙性脑梗死伴白质病变有关,而高脂血症、糖尿病和心肌梗死与不伴有白质病变的腔隙性脑梗死有关。以往危险因素研究主要针对 SIVD的发生,但其认知损害的危险因素少见报道。本研究对 SIVD患者的临床特征及其认知损害的危险因素进行观察分析,同时分析了不同亚型 SIVD的危险因素。

1 资料与方法

1.1 SIVD患者入选标准和排除标准 入选标准:(1)年龄55岁以上;(2)至少发生过 1次急性缺血性脑血管病,且发病时间在 3个月以上;(3)颅脑 MRI表现为:①白质损害型(WML-SIVD),即广泛深部和脑室旁白质病变;扩展的帽状超过 10 mm(沿脑室前角轴测量)或不规则的晕 (宽度超过10 mm、边界不规则、伸入深部白质),和 (或)弥漫的融合高信号 (超过 25 mm,不规则)或广泛的白质病变 (无边界的弥漫性高信号);和深部灰质腔隙性梗死;或②腔隙性梗死突出型 (LI-SIVD):深部灰质至少有 5个腔隙性梗死灶,中等度白质病变 (扩展的帽状、不规则晕、弥漫融合的高信号,或广泛白质病变)。排除标准:排除皮质和 (或)皮质 -皮质下非腔隙性梗死和分水岭梗死、出血、正常颅压脑积水和其他原因造成的白质病变 (如多发性硬化、结节病、放射性脑病等)。

1.2 患者认知损害的诊断标准和排除标准

1.2.1 诊断标准 本研究着重认知损害的危险因素研究,故参照美国国立神经疾患和卒中研究所及瑞士神经科学研究国际协会 (NINDS-AIREN)血管性痴呆的标准[8]和 Wentzel等[9]提出的 VCI诊断标准,结合张明园等[10]提出的简明精神状态检查 (MMSE)痴呆筛选分界值,并进行修订,制定了 VCI诊断标准,其中包括血管性无痴呆型认知损害和血管性痴呆。具体如下:(1)有认知功能减退的主诉或有知情人提供的认知功能减退;(2)MMSE评分文盲≤17分,小学≤20分,初中及以上≤24分;(3)认知功能量表检查至少有一个认知领域损伤的客观证据;(4)日常生活能力良好,日常生活能力量表 (ADL)评分 ＜26分;(5)临床痴呆分级量表 (CDR)评分≥0.5分。根据以上标准仍不能确定是否存在认知损害者,3个月后随访,再次行神经心理学检测。

1.2.2 排除标准 (1)24项 Hamilton抑郁量表 (HDRS)评分 ＞7分,以排除抑郁症;(2)Hachinski缺血量表评分(HIS)＜6分,以排除变性病或混合型痴呆;(3)CDR评分＞2分,以排除重度痴呆;(4)其他原因所致认知损害,如正压性脑积水、甲状腺功能障碍、维生素 B12缺乏等;(5)排除失语、偏瘫、耳聋等无法完成神经心理学评估者。

1.3 研究对象 对 2007年 7月—2008年 12月在我院住院和门诊就诊的急性缺血性脑血管病发病后 3个月以上的患者,依据 Erkinjuntti等[11]提出的 MRI诊断标准和血管性认知功能损害的专家共识[12]确定 SIVD。最终符合上述标准的 SIVD患者共 70例。按照认知损害的诊断标准将 70例患者分为认知正常组 (NCI组)33例,血管性认知损害组 (VCI组)37例。NCI组和 VCI组患者在年龄、性别和受教育程度方面差异无统计学意义 (P＞0.05),具有可比性。VCI组 MMSE得分较 NCI组明显降低,差异有统计学意义 (P＜0.01,见表 1)。

1.4 方法

1.4.1 颅脑 MRI扫描 采用美国 GE公司生产的 1.5TMRI机对入选患者行颅脑 MRI扫描,常规轴位 T1加权像 (T1WI,TR/TE=500/11 ms)、T2加权像 (T2WI,TR/TE=3 400/98 ms),快速液体衰减反转恢复 (FLAIR)序列成像 (TR/TE/TI=9 002/56/2 200 ms),层厚 5 mm,间距 2.5 mm。FOV=240 mm×240 mm,矩阵 256×256。

1.4.2 神经心理学评估 由经过培训的专职医师,应用标准化语言对患者和家属进行访谈,使用的量表包括:MMSE、ADL、 HDRS、 HIS、 CDR。

1.4.3 危险因素的记录 着重记录既往史中可能的血管性危险因素,包括高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病、贫血病史、吸烟及饮酒史等,同时记录有关的社会人口学资料。各种因素采用有/无两分法。

1.4.4 临床症状和体征的记录 应用标准化方法对患者进行详细查体,记录患者症状和体征。包括起病形式、病程进展情况、主要症状如肢体无力、步态不稳、构音障碍、饮水呛咳、尿失禁、强哭强笑等;主要体征如上运动神经元受损体征、假性延髓麻痹、共济失调步态、锥体外系体征等。

1.5 统计学方法 应用 SPSS 13.0程序软件包进行统计分析,正态分布计量资料以 (x±s)表示。对于符合正态分布、方差齐性的变量采用成组资料的 t检验,对不符合参数检验条件的变量采用 Mann-Whitney U非参数检验;分类变量采用 χ2检验、Fisher精确概率检验。最后应用单因素和多因素非条件Logistic逐步回归模型,计算回归系数、P值、比值比 (Odds ratios,OR)及其 95%可信区间 (95%CI)。检验水准 α=0.05。

2 结果

2.1 SIVD患者的临床特点 70例 SIVD患者中,肢体肌力减退者 57例 (81.4%),步态不稳者 28例 (40.0%),构音障碍者 14例 (20.0%),但症状较轻;其次为饮水呛咳和尿失禁各 10例 (14.3%)。神经系统查体 71.4%的患者检出上运动神经元受损体征,14.3%(10例)有假性延髓麻痹,10.0%(7例)有锥体外系体征,而共济失调步态异常者仅占 7.1%(5例)。

2.2 不同亚型 SIVD患者的危险因素 70例 SIVD患者中WML-SIVD 43例,LI-SIVD 27例。两种亚型 SIVD患者在年龄、性别、受教育年限及 MMSE得分方面差异均无统计学意义 (P＞0.01)。单因素分析:WML-SIVD患者高血压发生率高于 LI-SIVD患者,差异有统计学意义 (P＜0.01),LISIVD患者糖尿病、高脂血症和冠心病的发生率高于 WMLSIVD患者,差异有统计学意义 (P＜0.05),两种亚型在贫血、吸烟及饮酒史方面差异无统计学意义 (P＞0.05,见表2)。非条件 Logistic逐步回归分析:高血压为 WML-SIVD患者的危险因素;而糖尿病、高脂血症和冠心病为 LI-SIVD的危险因素 (P＜0.05,见表3)。

表 1 两组患者的一般情况比较Table 1 Demographic characteristics of the SIVD in two groups

表 2 不同亚型SIVD患者临床特征及危险因素比较Table 2 Demographic characteristics and vascular risk factor of the subtype of SIVD

表 3 不同亚型 SIVD患者血管危险因素非条件 Logistic逐步回归分析结果Table 3 Backward stepwise logistic regession analysis results for the vascular risk factor of the subtype of SIVD

2.3 SIVD患者认知损害的危险因素

2.3.1 单因素分析 VCI组患者高血压、糖尿病和高脂血症的发生率高于 NCI组,差异有统计学意义 (P＜0.05),而冠心病、贫血、饮酒和吸烟史在两组之间差异无统计学意义 (P＞0.05,见表 4)。

表 4 NCI组和 VCI组患者血管危险因素比较 〔n(%)〕Table 4 Comparison of vascular risk factor of SIVD patients in VCI group and NCIgroup

2.3.2 多因素分析 对患者年龄、性别、受教育年限、高血压病史、糖尿病病史、高脂血症病史、冠心病病史、贫血病史、吸烟及饮酒史等危险因素进行非条件 Logistic逐步回归分析,进一步证实有高血压、糖尿病的 SIVD患者更易出现认知损害 (P＜0.05),尽管高脂血症对应的 OR为 3.649,但其95%CI(0.974,11.466)包含 1,故尚不能明确高脂血症为SIVD认知损害的危险因素。

表 5 VCI患者血管危险因素非条件 Logistic逐步回归分析结果Table 5 Backward stepwise logistic regession analysis results for the vascular risk factor of VCI

3 讨论

SIVD患者的临床症状和体征可分为两部分,其一与急性发生的腔隙性脑梗死有关,表现为局灶性神经系统功能缺损,如各种腔隙综合征表现。其二为隐匿起病、逐渐进展的认知改变、人格和情感障碍、步态不稳、易跌倒、排尿控制差等[4,13]。查体可发现上运动神经元受累、构音障碍、强哭强笑、假性延髓麻痹和锥体外系体征。Pohjasvaara等[14]对比SIVD和其他类型卒中发现,前者显著的临床表现为失用 -共济失调步态。本组 70例 SIVD患者临床症状以肢体肌力减退最常见,占 81.4%,表现为行走困难者占 40.0%,但为非失用 -共济失调步态,而共济失调步态患者占本组所有 SIVD患者的 7.1%,与 Pohjasvaara等[14]的研究有明显差异,考虑可能与研究入选病例少,存在偏差有关。本研究中构音障碍患者占 20.0%,但症状较轻,饮水呛咳和尿失禁各占 14.3%,神经系统查体 71.4%患者检出上运动神经元受损体征,14.9%有假性延髓麻痹,10.0%有锥体外系体征,与以往研究结果类似。

SIVD是常见的脑血管病类型之一,一般认为导致脑血管疾病的血管性危险因素如高血压、糖尿病和心脏疾病等[4,6-7,15],均可能是 SIVD的危险因素。也有研究表明以下因素与老年人发生 SIVD的危险性增加有关:如高龄[4,6,16]、吸烟[7]、高同型半胱氨酸血症、高纤维蛋白原血症和其他可引起脑低灌注的原因如阻塞型睡眠呼吸暂停[17]、充血性心力衰竭[18]、心房纤颤[19]和体位性低血压[20]等。Pohjasvaara等[14]的研究显示 SIVD患者高血压和糖尿病的发生率较高,而血脂异常的发生率明显低于其他类型卒中。本组 70例患者,高血压发生率为 61.4%(43/70),高脂血症和糖尿病发生率分别为 55.7%(39/70)和 30.0%(21/70),均较 Pohjasvaara等研究的结果高。Jokinen等[21]对 86例独立生活的 SIVD患者的研究显示,低教育水平、高血压和肥胖与 SIVD的发生有关。

以上研究均为 SIVD与其他类型卒中的对照研究。本研究按照颅脑 MRI表现将 70例 SIVD患者分为 WML-SIVD和 LI-SIVD,分析结果显示,两种 SIVD亚型的危险因素不尽相同。高血压为 WML-SIVD患者的危险因素,而 LI-SIVD患者糖尿病、高脂血症和冠心病的发生率明显高于 WML-SIVD患者,与 Khan等[7]的结果类似。

本研究对 SIVD患者出现认知损害的危险因素进行了分析,发现有高血压、糖尿病的 SIVD患者发生认知损害的危险性增加,其危险程度分别增加 5.265倍和3.445倍。高血压为SIVD的主要危险因素,同时高血压 SIVD患者更易出现认知损害的研究结果提示控制血压对认知损害的预防有重要作用。糖尿病可造成动脉硬化[7],本研究中 LI-SIVD患者糖尿病发生率明显升高,可能与其损害较大穿通动脉,引起动脉粥样硬化有关。高血压、糖尿病同时为 SIVD认知损害的危险因素,两者协同其他因素造成小血管病变,然后以两种不同的方式导致腔隙性梗死和白质疏松,从而造成患者认知损害。尽管本研究中高脂血症对应的 OR为 3.649,但其 95%CI(0.974,11.466)包含 1,故尚不能认为高脂血症为 SIVD的危险因素。本研究未发现年龄与 SIVD亚型有关,也未发现年龄与 SIVD患者的认知损害具有相关性,提示年龄可能并不是 SIVD患者认知损害的危险因素。因为本研究所涉及的对象均为 SIVD患者,由此可以减少其他因素的干扰。但本研究亦存在不足之处,即样本量较小,所采用的 MRI定义标准过于严格,使得部分较轻的 SIVD患者未能入组,研究结果有待多中心、大样本资料证实。

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