VTD方案治疗复发难治性多发性骨髓瘤 36例

奚 昊,侯 健,袁振刚,傅卫军,张春阳

多发性骨髓瘤(multiplemyeloma,MM)是发生在骨髓的多灶性浆细胞恶性肿瘤,目前仍被认为不能被治愈。传统化疗的总反应率为 40%～60%,中位生存期 3～4年[1]。近年来一些靶向治疗药物(如沙利度胺、硼替佐米等)的出现,提高了治疗的完全缓解率并且能够延长生存期。为此,我们采用硼替佐米联合沙利度胺、地塞米松(VTD)方案治疗复发难治性 MM患者,取得较好疗效,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 自 2005年 9月以来在我科接受治疗的 36例复发难治性 MM(男 22例,女 14例),中位年龄 60岁(40～75岁);IgG型 18例,IgA型 9例,IgD型 2例,轻链型 7例。Durie-Salmon分期为ⅢA期 23例,ⅢB期 13例;ISS分期为Ⅰ期 5例,Ⅱ期 19例,Ⅲ期 12例;治疗前骨髓瘤细胞所占中位比例为 23%(50%～83%),中位血红蛋白量为 83(45～131)g/L,中位血小板计数为 92(32～357)×109/L,中位白细胞计数为 5.4(2.1～11.2)×109/L。13例ⅢB期患者的平均血清肌酐值为(325.3±195.6)μmol/L,3例患者处于维持血透治疗。所有患者均符合多发性骨髓瘤 WHO诊断标准,均接受过至少 2个疗程以上的标准化疗。治疗时预计生存期超过 3个月。

1.2 治疗方案 参照文献[2]作剂量调整,具体如下：硼替佐米(商品名 velcade,V)1.0 mg/m2,d1、4、8、11,静脉推注;沙利度胺(thalidomide,T)100～200 mg/d,每晚口服;地塞米松(dexamethasone,D)20～40mg/d,d 1～4、8、11,静脉注射。每 21天为 1疗程,至少接受 2个疗程化疗。治疗前中性粒细胞计数＞1.0×109/L,血小板＞30×109/L,不达标时推迟疗程。治疗过程中适当水化,不常规给予止吐剂。36例患者总共接受了 137个疗程的 VTD方案,平均为 3.8个疗程,最多者接受了 8个疗程的方案。

1.3 疗效评估 参照国际骨髓瘤工作组(IMWG)制定的 MM疗效判定国际统一标准[3],分为完全缓解(CR)、很好的部分缓解 (VGPR)、部分缓解(PR)、病情稳定(SD)和病情进展(PD)。

1.4 不良反应观察 按 NCICTCAE标准(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events,CTCAE version 3.0.)判断不良反应。

1.5 统计学处理 均数的比较采用 t检验,无进展生存(p rogression-free survival,PFS)时间采用极限乘积法 (Kaplan-Meier法)计算,并用 Log-rank检验。所有统计均采用 SPSS13.0统计软件完成,P＜0.05视为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 疗效观察 CR 5例,VGPR 7例,PR 17例,SD 4例、PD 3例,总有效率为 80.6%。13例ⅢB期患者治疗后的平均血清肌酐值为(168.4±88.8)μmol/L,与治疗前相比差异有统计学意义(P=0.001),3例维持血透的患者有 2例脱离血透治疗。5例患者行自体造血干细胞移植,顺利达到造血重建。

2.2 显效时间及随访结果 本研究随访截止时间为 2009年 4月,36例患者中位随访时间 14(1～36)个月,中位显效时间(time to response,TTR)为 2(1～6)个月,中位无进展生存期(PFS)为 10个月(95%CI 8.6～11.5)。有 3例患者死亡,1例患者在治疗获得 PR后 2个月因肺部感染死亡,2例因疾病进展死亡,1年生存率为 91.7%。由于随访时间较短,仍有半数以上患者存活,不能估算中位生存时间。

2.3 不良反应 20例患者出现了血小板减少,大多数为 NCICTCAE分级 2级以下,在 2周内恢复到基线水平;4例为 3～4级,需要血小板输注支持。15例出现乏力症状,未经特殊处理自行缓解。13例出现周围神经病变(peripheral neuropathy,PN),主要表现为四肢末端麻木、疼痛感,其中 9例为 1～2级;4例为 3级以上,均为既往接受过沙利度胺治疗的患者。9例患者出现 2级以下的腹胀、便秘症状,经缓泻剂处理后恢复。8例患者出现了头晕、嗜睡症状,随着疗程的增加,症状逐渐好转。5例出现感染发热,主要为上呼吸道、肺部感染,1例肺部感染患者死亡,其余经抗感染治疗好转。2例患者出现腹泻,给予止泻治疗后缓解。未观察到明显的白细胞减少和血红蛋白下降病例,也未观察到深静脉栓塞发生。

3 讨 论

自 20世纪 90年代以来,沙利度胺在 MM治疗中取得了良好的疗效,Singhal等[4]采用单药治疗 84例复发难治性 MM,总有效率为 32%。Palumbo等[5]应用沙利度胺联合地塞米松治疗难治性 MM的有效率提高到 50%～55%。近年来应用硼替佐米单药或联合用药治疗多发性骨髓瘤,疗效显著。Jagannath等[6]采用硼替佐米治疗初治 MM患者 50例,对 2个疗程未达 PR或 4个疗程未达 CR的患者加用地塞米松,单药治疗组有效率达 50%,而联合治疗组有效率达 90%。Pineda-Roman等[7]采用硼替佐米联合沙利度胺、地塞米松治疗 85例复发难治性 MM,总有效率为 63%。Wang等[8]应用 VTD方案治疗 38例初治 MM患者,结果显示总有效率为87%,其中 CR率为 13%,不良反应轻且可逆。该研究有 25例患者进行了自体干细胞移植,CR率提高至37%。

本研究中应用 VTD方案治疗 36例 MM患者,总有效率为 80.6%,其中 CR率 13.9%,中位 PFS为 10个月。有 5例患者进行了外周血干细胞动员,均采集了足够的 CD34+细胞,未发现对造血干细胞动员采集的影响。在伴有肾功能损害的患者中,VTD方案对其肾功能的恢复和改善具有较好效果。

本组资料中最常见的不良反应为血小板减少,20例患者出现了血小板减少,少数患者需要血小板输注。硼替佐米和沙利度胺均能引起 PN,但两者联用不会增加 PN发生率[9]。

综上所述,硼替佐米联合沙利度胺、地塞米松方案具有明显的抗骨髓瘤作用,疗效较好,且不良反应程度总体较轻,绝大多数患者能耐受,值得在临床工作中推广。

[1]Rajkumar SV,Kyle RA.Multiple myeloma：diagnosis and treatment[J].Mayo Clin Proc,2005,80(10)：1371-1382.

[2]Pineda-Roman M,ZangariM,van Rhee F,eta1.VTD combination therapy with bortezom ib-thalidomide-dexamethasone is highly effective in advanced and refractorymultiplemyeloma[J].Leukemia,2008,22(7)：1419-1427.

[3]Durie BGM,Harousseau JL,Miguel JS,eta1.International uniform response criteria for multiple myeloma[J].Leukemia,2006,20(9)：1467-1473.

[4]Singhal S,Mehta J,Desikan R,eta1.Antitumor activity of thalidom ide in refractorymultiple myeloma[J].N Engl JMed,1999,341(21)：l565-1571.

[5]Palumbo A,Giaccone L,Bertola A,et a1.Low dose thalidom ide plus dexamethasone is an effective salvage therapy for advanced myeloma[J].Haematologica,2001,86(4)：399-403.

[6]Jagannath S,Durie BG,Wolf J,etal.Bortezomib therapyalone and in combination with dexamethasone for previously untreated symptomaticmultiplemyeloma[J].Br JHaematol,2005,129(6)：776-783.

[7]Pineda-Roman M,Zangari M,van Rhee F,et al.VTD combination therapy with bortezomib-thalidom ide-dexamethasone is highly effective in advanced and refractorymultiplemyeloma[J].Leukem ia,2008,22(7)：1419-1427.

[8]Wang M,Giralt S,Delasalle K,et al.Bortezomib in combination with thalidom ide-dexamethasone for previously untreated multiple myeloma[J].Hematology,2007,12(3)：235-239.

[9]Argyriou AA,Iconomou G,Kalofonos HP.Bortezom ib-induced peripheral neuropathy in multiple myeloma：a comprehensive review of the literature[J].Blood,2008,112(5)：1593-1599.