乙内酰脲类化合物的研究进展

柳开文，徐德然，濮社班

(中国药科大学生药学研究室，江苏南京211198)

乙内酰脲类化合物的研究进展

柳开文，徐德然，濮社班*

(中国药科大学生药学研究室，江苏南京211198)

乙内酰脲类化合物是一种五元杂环类化合物，具有多种的药理活性，且合成方法多样，由于首次从中药白附子中分离得到天然的乙内酰脲类化合物，故对此类化合物作此综述，以便对乙内酰脲类化合物做进一步的研究。

乙内酰脲;天然产物;合成;药理作用

目前，对天南星科犁头尖属植物独角莲Typhonium giganteum Engl.(块茎药用称为白附子)化学成分方面的研究很少，我们最近对白附子进行了化学成分方面的研究，分离得到了多个乙内酰脲类化合物，因为此类化合物很可能是其有效活性成分，故对乙内酰脲类化合物做了以下综述，以便于进一步的研究。

乙内酰脲(hydantoin)又称为妥因、海因，化学名为2，4－咪唑啉二酮，它是一种五元杂环类化合物，其通式见图1。R1、R2可为多种烷基、烯基、芳基;R3、R4为羟烷基、缩水甘油基、氰烷基、胺烷基等。乙内酰脲是Baeyer于1861年由尿酸降解物尿囊素加氢而获得的，随后，他以溴乙酰脲合成了乙内酰脲。1870年Strecker确定了它的结构［1］。乙内酰脲的制备方法虽然早已问世，但一直未能引起人们的兴趣，直到20世纪60年代，随着研究工作的逐渐深入，人们发现了许多乙内酰脲类化合物的优良性能，乙内酰脲及其衍生物的广泛用途才被人们所认识。由于其结构中存在多官能团以及有较大的反应活性，各种不同取代的乙内酰脲及其衍生物有着广泛的应用，如医药、农药、化工和纺织等多种领域［2］。

1 天然产物中的研究概况

图1 乙内酰脲结构通式

目前，有关乙内酰脲类化合物从天然产物中分离得到的报道较少，有报道从某些海洋生物和菌类中分离得到此类化合物［3－5］。Mudit等报道从红海海绵中分离得到的乙内酰脲类化合物具有抗代谢的药理作用;陈光英等从中国南海红树林的内生真菌的次级代谢产物中分离得到了乙内酰脲类化合物，其药理作用未作报道。因此，天然的乙内酰脲类化合物很有进一步研究的价值和意义。

2 合成方法

乙内酰脲衍生物种类繁多，结构各异，来源主要依靠于化学合成，而相应的合成方法也不同，由于从白附子所分离得到的均为5－位取代乙内酰脲衍生物，因此，以下主要对5－位取代乙内酰脲衍生物的合成做一简述。

2.1 Bucherer－Bergs合成法

Bucherer－Bergs合成法是目前应用最为广泛的乙内酰脲衍生物合成方法，该法早在20世纪50年代就由Bucherer提出，数十年来研究人员并不断加以改进。反应多数情况下是在50%乙醇溶液中，60～70℃下，醛或酮与氰化钠(或氰化钾)、碳酸铵直接生成乙内酰脲［6，7］。反应通式如下：

本法原料廉价易得、操作相对简单、产品收率良好、纯度较高，溶剂和母液均可回收再利用，易于实现工业化，是一种经济可行的合成方法。但本法用到了剧毒氰化物，因此必须增加废液后处理装置，对环保的压力比较大。另外本法是在碱性条件下进行，对于易氧化的醛、酚等化合物来说，易于生成氧化副产物，分离比较困难，对产品的纯度和质量影响较大。

2.2 尿囊素法［8］

尿囊素化学名为5－酰脲基乙内酰脲，是少数几种天然乙内酰脲衍生物之一，是嘌呤代谢后的产物，存在于大多数哺乳动物的尿、动物的胚胎中，最初由牛囊中获得，现在在工业上己由简单化合物大量合成［9］。尿囊素在强酸性条件下发生质子解，生成乙内酰脲正离子，再与酚、芳醚等高活化芳环起亲电反应，生成乙内酰脲衍生物。反应通式如下：

本法操作简单，未用到剧毒氰化物，对环保压力小，后处理方便，是一种清洁可行的合成方法。但本法与Bucherer－Bergs合成法相比较收率较低，且只能用于高度活化芳环取代的乙内酰脲衍生物的合成，应用面比较狭窄，限制了它的大规模使用［10，11］。

2.3 氨基酸关环法

可以由氨基酸衍生物与氰基取代化合物有氰酸酯、氨基氰等反应得到乙内酰脲衍生物。反应通式如下：

本法虽然可以合成1，3－取代乙内酰脲，收率一般尚可满意，但是氨基酸常由乙内酰脲水解得来，而N－取代的氨基酸一般不能由天然氨基酸获得，来源更为稀少，价格往往比目标产物更加昂贵。另外合成中用到强酸性催化介质，剧毒的氰酸盐和氨基氰在该条件下易于生成具有挥发性的氰酸，对操作者危险性比用Bucherer－Bergs合成法更大，分离步骤和废液后处理也更加繁琐［12－14］。

2.4 由a－羟基酸或羟基氰合成

a－羟基酸或羟基氰可以与尿素缩合成乙内酰脲。反应的通式如下：

本法收率与尿囊素法相当，操作也比较简单，后处理方便。但羟基酸或羟基氰多数由羟基基化合物与氰化物加成制得，考虑到位阻较大的羟基化合物生成羟基氰比较困难，收率相当低，而高位阻的羟基化合物发生Bucherer－Bergs反应时收率比较良好，因此大多数条件下本法优势不明显［1］。

3 药理作用及应用

乙内酰脲类化合物的药理作用主要表现在抗菌、抗炎、降低血糖、钠离子通道阻滞剂、抑制尿毒症毒素的产生等［15］。

3.1 杀灭微生物作用

卤代二甲基乙内酰脲类化合物是一类新型卤胺型广谱消毒杀菌剂，对细菌繁殖体、病毒、真菌及细菌芽孢都有杀灭作用［16］。其杀菌作用主要是在水中释放次卤酸，分解形成的氧化作用;以及释放出的自由的活化卤素与含氮的物质发生反应形成卤化胺的干扰细菌细胞代谢的作用［17］。

3.2 抗炎

Launay Miehele等［18］报道，1 － 甲基乙内酰脲类化合物可以作为抗炎制剂，是治疗炎症或免疫性疾病的有效成分，对于白细胞聚合素和ICAM都有拮抗作用，可用于类风湿性关节炎的治疗。

3.3 消除活性氧和自由基

据文献报道，1－甲基乙内酰脲类化合物能消除羟基自由基活性和抑制活化的淋巴细胞破坏内皮细胞。通过自选捕捉ESR技术(若被测物质有羟基自由基消除活性，则信号被抑制)，发现信号强度与原来相比减少了50%。1－甲基海因类化合物作为消除活性氧和自由基的有效物质，可以用于治疗一系列由于活性氧和自由基引起的疾病，如：心肌梗塞，重新灌注障碍，自身免疫病，肺部纤维化疾病，皮肤病，关节病，抗癌药物副作用，放射性疾病，败血症休克，白内障等［19］。

3.4 降低血糖

Lenaga Kazuharu等［20］报道，在大鼠的常规实验中，1－甲基－5－羟基乙内酰脲25 mg/kg的剂量可以降低血糖33.9%。报道乙内酰脲类化合物在治疗糖尿病及糖尿病并发症和循环系统疾病方面的较多，此类衍生物或其盐类是一种可以口服治疗糖尿病的有效物质［21］。可以作为葡萄糖激酶的激活剂，从而使胰岛素增多，治疗Ⅱ型糖尿病［22］。

3.5 钠离子通道阻滞剂

据文献报道，烷基取代的乙内酰脲类化合物可以利用小鼠的前脑脑膜参与神经钠离子通道电位调整，钠离子通道是大的跨膜转运蛋白，在不同的组织中均有表达，它们对电压具有敏感性，随着钠离子通透性的增加，从而产生去极化，此作用存在于很多可兴奋细胞中，例如肌肉、神经以及心脏细胞中。故烷基取代乙内酰脲类化合物作为钠通道阻滞剂可以用于治疗和预防局部或全身缺血而造成的神经功能丧失，以及退化性神经紊乱，包括运动神经元疾病、忧虑症、癫痫症等，以及神经性疾病，外科手术疾病，慢性疼痛以及耳鸣等，还可用作抗心律失常药、麻醉药和抗躁狂药［23］。

3.6 抑制尿毒症毒素的产生

乙内酰脲类化合物是有效的治疗或预防肾衰的活性物质，对于尿毒症毒素具有抑制作用，从而可以改善肾脏功能，毒性极低，服用安全，可以作为长期持续给药的口服制剂，用来治疗慢性疾病［24］。例如：Okamoto等［25，26］报道了 5 － 羟基 －1 － 甲基海因的R型和S型都可以作为利尿剂用来治疗肾衰，S型不易新陈代谢，R型药效优于S型且好于普拉洛尔。

此外，有文献［27］报道5－羟基 －1－甲基乙内酰脲给六位患有低清蛋白血症的病人口服200 g/d，在治疗前监测血清蛋白的浓度，给药24周后再进行测定，发现通过口服此药物，血清蛋白的浓度被明显增加，从而确定其治疗低清蛋白血症的效果。用同样的试验测定健康人体的血清蛋白浓度，发现给药前后血清蛋白值没有变化。因此，证明了此类化合物是很好的治疗低清蛋白血症的药物。

乙内酰脲类化合物有着多种的药理作用，而已有的此类药物又有新的药理作用的发现，如众所周知的二苯基妥因(DPH)早在1983年被用作抗惊厥、抗心律失常的治疗药物，近期又发现DPH可以与T－淋巴细胞膜相结合，并对HTLV－Ⅲ/LAV型病毒受体产生一个特别的屏蔽作用，故对AIDS的治疗应该是很有效的［28］。因此，乙内酰脲类化合物的药理活性值得进一步的研究和探讨。

4 结语

综上所述，乙内酰脲类化合物主要来源还是依靠工业合成，而天然的乙内酰脲类化合物由于其独特的药理活性，具有进一步研究的价值，也为寻找出更多具有药理活性的乙内酰脲类化合物提供途径。在具体应用方面，乙内酰脲类化合物作为一种新型广谱的杀菌消毒剂，以其自身的优点已经被市场广泛应用。同时乙内酰脲类化合物及其衍生物是一种很好的预防和治疗慢性病且适宜长期服用的药物，在治疗糖尿病、肾病乃至免疫性疾病和血液病方面都有很好的应用前景，故乙内酰脲类化合物的市场前景也将非常广阔。

［1］ 陈冠荣.化工百科全书 第18卷［M］.北京：化学工业出版社，1990，769.

［2］ 周宁琳，夏小仙，刘心立.海因类化合物的研究(Ⅰ)［J］.热固性树脂，1998，(3)：13－15.

［3］ Mudit Mudit，Mohammad Khanfar，Anbalagan Muralidharan，et al.Discovery，design，and synthesis of anti－metastatic lead phenylmethylene hydantoins inspired by marine natural products［J］.Bioorganic＆ Medicinal Chemistry，2009，17，1731－1738.

［4］ Guangying Chen，Yongcheng Lin，Lu Wen，et al.Two new metabolites of a marine endophytic fungus(No.1893)from an estuarine mangrove on the South China Sea coast［J］.Tetrahedron，2003，59，4907－4909.

［5］ 陈光英，朱 峰，林永成，Vrijmoed L L P.南海红树内生真菌1947号次级代谢产物的研究［J］.化学研究与应用，2007，19(1)：98 －99.

［6］ Bucherer H.R.，Barsch.Hydroxynitriles of cyclic ketones［J］.J.Prakt.Chem.，1934，140：151.

［7］ Abshire C.J，Planet.G.Preliinary biological studies of several aliphatic amino acid analogs［J］.J.Med.Chem.，1972，15(3)：226.

［8］ 章思规.精细有机化学品技术手册［M］.北京：化学工业出版社.1991，68.

［9］ 朱金奎.尿囊素的合成［J］.化学世界，1984，25(1)：46.

［10］ 范富龙，杨士英，易腊庚.从乙醛酸钙合成芳基乙内酰脲衍生物［J］.化学世界，1994，35(8)：418.

［11］ 周 华，孟祥军，姚家元，等.对羟基苯甘氨酸的合成［J］.中国医药工业杂志，1998，29(11)：519.

［12］ Ware E.Synthesis of l－ alkylhydantoin derivarives［J］.Chem Rev，1950，403.

［13］ Li P J，Materials for optical information storage［J］.J Org Chem，1975，40(11)：3414.

［14］ Avetisyan S A，Azaryan L V，Koeharov S.L.Synthesis and properties of hydantoins［J］.Arm Khim，1988，41(9)：548.

［15］ 白雪媛，杨桠楠，王永生.海因类化合物的药理作用进展［J］.中成药，2006，29(10)：1512－1514.

［16］ 张胜利，许祖勋，黄锦霞，等.N，N－二卤代二甲基乙内酰脲的合成及杀菌性能研究［J］.湖北大学学报：自然科学版，2002，75(1)：63－65.

［17］ 张天宝，岳木生，黄小波等.二氯二甲基乙内酰脲复方消毒剂性能的实验室观察［J］.中国消毒学杂志，1997，14(4)：204－207.

［18］ Launay M，Potin D，Maillet M，et al.Hydantoin compounds useful as anti－ inflammatory agents［P］.FR： US2002143035，2002－10－03.

［19］ Endou H，Ienage K.Pharmaceutical composition containing a hydantoin derivative and use of said derivative［P］. JP：EP0780125，1997－06－25.

［20］ Lenaga K，Nakamura K.Hydantoin Derivatives［J］.Chem Abstr，1985，104： 109642c.

［21］ Kurono M，Unno R，Kimura H，et al.Hydantoin derivatives for treating complications of diabetes and circulatory diseases［P］.JP：EP0418834，1991－03－27.

［22］ Goodnow R，Alan G，KangL.Hydantoin－containing glucokinase activators［P］.CH： CN1427838，2003 －07.

［23］ Sun Q.，Kyle D.J.Arylsubstituted hydantoin compounds and their use as sodium channelblockers［P］.US： WO2004010950，2004－02－05.

［24］ Mikami H.，Ienage K.Hydantoin or imidazolidinetrione derivatives for the prevention or treatment of renal failure［P］.JP：EP0412940，1991－02－13.

［25］ Okamoto K，Ishii A，Okukado N，et al.Preparation of(S)－hydantoin derivative and its use for treatment of renal failure［J］.Chem Abstr，2004，140： 339327.

［26］ Okamoto K，Ishii A，Okukado N，et al.Preparation of(R)－hydantoin derivative and its use for treatment of renal failure［J］.Chem Abstr，2004，140：339328.

［27］ Ienage K，Mikami H，Nishibata R.Use of a hydantoin derivative in a pharmaceutical composition against hypoalbuminaemia［P］.JP：EP1243261，2002－09－25.

［28］ Zimmer P，Lehr H A.Treatment of AIDS with diphenylhydantoin and its derivatives［P］.DE： US4994481，1991－02－19.

R932

A

1006－9690(2010)03－0021－04

10.3969/j.issn.1006－ 9690.2010.03.005

2009－11－15

柳开文(1985－)，男，硕士研究生，主要研究方向为中药化学成分与质量研究。

*通讯作者：濮社班，副研究员，E－mail：pushenban@126.com