饮食与肥胖及相关癌症的研究进展

杨裕华 王际莘 贺法宪

(山东省疾病预防控制中心慢性非传染性疾病防制所，山东 济南 250014)

据世界卫生组织(WHO)估计，全世界有11亿人超重，其中1/3是肥胖，并且儿童人数的1/10是儿童肥胖〔1〕。上世纪60年代初，肥胖还未成为流行病学问题，但在之后的30年肥胖显著增加，80～90年代体重指数(BMI)增加了3个单位，即增加了9 kg，但平均身高仅增加了2 cm〔2〕。特别是40岁肥胖的平均期望寿命减少了7年，肥胖相关的疾病日渐增多〔1，3〕，肥胖不仅与高血压、心血管病、2型糖尿病、血脂异常有关，还与癌症有关，例如:女性的乳腺癌、子宫内膜癌;男性的前列腺癌(PCa);还有结肠癌、肾细胞癌(RCC)和食管腺癌(EAC)都与肥胖相关。肥胖不仅是代谢问题，现代医学认为:肥胖还是一种慢性炎症。脂肪细胞分泌促炎性细胞因子，通过细胞因子对免疫系统的作用，致使免疫力下降，易患疾病。肥胖不仅与遗传相关，更重要的是与人们的生活方式特别是饮食有关，因而也是一种生活方式病。肥胖或体重超重的个体其增加的脂肪或脂肪组织可能通过释放一些激素样因子或脂肪素来影响癌症的发生。脂肪素趋于导致炎症并促进病理改变，像胰岛素抗性和癌。另外，新近很多研究显示脂联素(一种抗炎脂肪素)具有抗癌和胰岛素致敏效应。而一些水果和蔬菜可含有脂联素样分子或者可增加机体合成脂联素。一般水果和蔬菜含有各种物质，如:维生素、矿物质(钙和硒)、纤维素、植物化学物质以及酚化合物(如黄酮类和野香草)，这些可作为抗癌因素，增加对这些物质的摄入、限制热量和增加体力活动都有助于预防肥胖及其相关癌症〔4〕。

中医认为“五谷为养，五果为助，五畜为益，五菜为充”是古人对合理膳食的一种认为，蕴含着食物要合理搭配，种类要丰富多样，同时兼顾谷肉果菜五味宜忌〔5〕。用现代科学技术阐释食物的营养成分，使中医合理膳饮食更为有的放矢，也是中西医结合的重要部分。本文就近年来一些食物对肥胖及肥胖相关的癌症的作用研究情况做一综述，旨在做好一级预防。一级预防就是通过控制或避免暴露于已知的致癌危险因素，例如生活方式(即饮食习惯、体力活动等)、遗传、人口学、环境等，达到减少肥胖(BMI≥30 kg/m2)及其相关癌症的发生，并用各种方法干预早期致癌过程〔6〕。

1 肥胖及相关癌症

新近一些用资料分析研究肥胖与2型糖尿病、心血管疾病及相关的癌症，认为维持健康的体重是预防患慢性病的重要措施。这项资料分析仅对前瞻性的定期研究结果做了资料分析，而排除了横断面研究和病例对照研究资料，因而所分析资料的质量是很高的。以发病率比值(IRR)分析肥胖与其相关癌症的相对危险性(RR)，结果显示:对绝经妇女的14项乳腺癌发病研究证实，其肥胖 IRR值为1.13，IRR的95%可信区间(CI):1.05～1.22。肥胖和乳腺癌的关系是复杂的，与正常体重的妇女相比，绝经前肥胖妇女处于较低的乳腺癌发病危险，而绝经后则相反。7项队列研究数据表明，比较了703名绝经前妇女乳腺癌发病危险性，BMI≥33 kg/m2与BMI＜21 kg/m2相比，RR=0.58，95%CI:0.34～1.00，以同样方法分析绝经后妇女，结果其RR=1.27，95%CI:1.03～1.55，这与欧洲9个国家的176 886人癌与营养的前瞻性深入研究(EPIC)结果一致〔7〕;对白种妇女的10项研究证实了子宫内膜癌发病与肥胖的关系，其IRR值为3.22，IRR的95%CI:2.91～3.56;9项研究证实卵巢癌与肥胖有关，其IRR值为1.28，95%CI:1.20～1.36。12项结直肠癌研究的meta分析证实，癌与肥胖的IRR值:男性为 1.95，95%CI:1.59 ～2.39;女性为 2.64，95%CI:2.39～2.90。分析6项关于胰腺癌与肥胖相关研究结果，其肥胖 IRR 值:男性为 2.29，95%CI:1.65 ～3.19，女性 1.60，95%CI:1.17～2.20。8项有关PCa与肥胖关系的研究:其IRR值为1.05，95%CI:0.85 ～1.30〔8〕。对 31 项队列研究和 25 项病例对照研究(含有68 753例PCa患者和2 779 563对照)的资料分析结果表明:BMI每增加5 kg/m2对PCa发病危险性和晚期PCa发病的RR分别为RR=1.05，95%CI:1.01～1.08和RR=1.12，95%CI:1.01 ～1.23〔9〕。对最初无癌症年龄在 45 ～73 岁的10 564人进行了平均11年的前瞻性队列研究，结果817人发生PCa，65岁以前发病的202人，其特点为中心性肥胖与PCa发病呈正相关，这与全身性肥胖相比，腰臀比(WHR)和身高是较强的PCa预测因子〔10〕。以上是高BMI所致疾病，但还应注意到一些病例对照和前瞻性的队列研究的结果:低BMI与肺癌发病存在相关。新近的一项体重指数与肺癌关系的资料分析表明:低BMI是肺癌发病的危险因素，有关中国人群发病危险因素的资料分析报告，低BMI将增加肺癌发病危险RR=1.5，而队列研究表明:低BMI非吸烟和吸烟的肺癌发病危险IRR分别为1.39和1.26〔11〕。可见保持正常体重的重要。

2 营养与癌症

2.1 PCa 亚洲许多国家对于植物性食物(包括大豆)摄入较多，已发现高消耗豆浆可降低PCa发病危险度达70%。已证实大豆中含有几种天然的抗癌物质如:植酸、植物固醇、皂角苷、木聚素和异黄酮，大都对PCa有预防作用:(1)大豆中的植物雌激素通过增加肝脏合成来提高血清性激素结合球蛋白从而减少睾酮的生物有效性。(2)异黄酮类还可通过与前列腺雄激素受体的轻微结合干扰雄激素对前列腺细胞的激素作用〔12〕。一些研究支持动物脂肪摄入与患PCa的危险性呈正相关，虽然高脂膳食能增加血清中雄性激素水平，但增加雄性激素产生的确切机制尚不清楚。伴随高脂肪的摄入，血浆脂肪酸增加，其可抑制性激素与性激素结合球蛋白的结合，导致雄性激素长期对前列腺细胞的刺激，增加了患PCa的危险性。低脂高纤维膳食可以增加性激素粪便排泄，可能降低血清中的雄激素水平，因而降低了癌症的发病率。大豆中很多类胡萝卜素具有抗氧化活性，如番茄红素，它是一桔红色、多不饱和开链异构体的β胡萝卜素。初见于西红柿及源于西红柿的产品，还有红色的水果蔬菜，其显著的抗氧化活性赋予它抗肿瘤活性。研究发现高摄入番茄红素与降低PCa的危险性有关。同时还发现加工后的西红柿较新鲜的西红柿的生物有效性更高，可能是加工过程使新鲜西红柿中反式番茄红素转变为顺式番茄红素，后者更利于吸收。一些研究报告表明牛奶、乳制品中的维生素D和钙有利于对糖代谢、肾素和血管紧张素产生作用并调节体重，但高钙和乳制品摄入与PCa发病高危险性有关〔13〕。乳制品中的乳糖和乳蛋白增加饱满感，并减小肥胖发病危险度，其中的钙和维生素D通过抑制血管紧张素Ⅰ转换酶(ACE)来调节血管内皮功能并影响体重〔14〕。至于维生素E和维生素C以及硒元素对PCa的预防作用，很多实验结果不一致，存在争议〔15～17〕。另外，前列腺细胞培养和基因表达证实绿茶中很多酚可抑制细胞生长和导致细胞周期调节障碍。

2.2 乳腺癌 乳腺癌在化学防治的同时，辅以膳食的改变。一项基于流行病学和临床学观察显示，高脂肪膳食与乳腺肿瘤有关，富含蔬菜的膳食已显示对乳腺癌有中度的预防作用。亚麻仁为植物木脂素最主要的来源。麦麸(糠)是膳食纤维的最主要来源，二者显示对绝经前妇女有化学保护作用。一些作用应归于它们影响了内源性性激素的产生和代谢。一项由8 984位意大利妇女参加的平均9.5年的前瞻性研究，在此期间有207例发病，分析其食谱:包括色拉(生蔬菜和橄榄油)、西餐(通心面和西红柿酱)，并注意对蔬菜的烹调(包括对蔬菜、豆子和鱼的烹调)，只有色拉蔬菜食谱与降低乳腺癌发病危险性有关〔18〕。美国妇女健康主动性研究的重点是预防绝经期妇女心血管病、乳腺癌、结直肠癌和骨关节炎，其是一项长期的健康研究，研究包括饮食和化学干预。试验试图检查这些效果:①低脂(20%热量来自脂肪)并高蔬菜、水果和纤维食谱;②激素替代疗法;③钙和维生素D摄入对癌症、心血管疾病和骨关节炎的预防。该研究为一随机对照的初步预防试验并于1993～2005年在美国临床中心进行。共有48 835名年龄在50～79岁的绝经后、非患乳腺癌妇女参加。这些妇女被随机分配为因素改变干预组(n=19 451人)和对照组(n=29 294人)，干预措施是促进膳食改变，减少脂肪摄入，增加蔬菜和水果摄入，至少每日5次蔬菜水果，6次谷物。对照组不要求任何膳食改变。研究发现在平均8.1年的随访期间，绝育后妇女低脂食谱并未使扩散性乳腺癌发病危险性显著减少。这提示长期无干预的随访可作为对照。1976年护士健康研究设计为一前瞻性随访研究，旨在检查避孕与乳腺癌之间的关系。试验很快扩展至确认膳食和营养对慢性病发病的作用。有116 000名妇女参加该研究，每两年寄一次随访问卷，调查扩充的内容即生活方式活动的详细资料，使用激素、锻炼及其他生活方式与多种慢性病发病存在相关性。基于这些资料建立了乳腺癌模型，该模型揭示了生命早期暴露于危险因素则决定乳腺癌发病危险性，青春期饮食和其他生活方式与继之而来的乳腺癌发病有关〔19〕。

2.3 子宫内膜癌 研究表明高脂膳食增加子宫内膜癌的危险性〔20〕，有趣的是，几个病例对照研究表明蔬菜消耗与子宫内膜癌发病危险性间存在反相关，而前瞻性的定群研究未发现类似结果〔21〕。在对不同病例对照研究(即基于人群的和基于医院的病例对照研究)进行彻底的分析后观察到十字花蔬菜(如卷心菜和菜花等)有较好的预防子宫内膜癌发病危险的作用〔21〕。报告还指出大豆和异黄酮能减少子宫内膜癌发病危险性〔22〕。另外，在基于人群的病例对照研究中，水果蔬菜的消耗与子宫内膜发病危险性存在反相关〔23〕。

2.4 肾癌 RCC在全球范围的癌症中被认为是占癌症百分率较小的肿瘤，但其发病率却稳固上升。最近欧洲前瞻性的癌与营养EPIC研究表明:水果蔬菜消耗与观察到的RCC发病危险性间无明显关系〔24〕。另一方面，在瑞典妇女中进行的基于人群的前瞻性队列研究表明:伴随水果蔬菜摄入增多RCC发病危险性减少，特别是水果干预组的香蕉和蔬菜干预组的根茎蔬菜、卷心菜和色拉蔬菜〔25〕。相类似地，在加拿大的一项病例对照研究观察到RCC发病与蔬菜总的消耗量存在明显的反相关。在女性注意到摄入墨绿色蔬菜、十字花蔬菜、维生素E和钙离子补剂与本病存在明显的反相关〔26〕。有趣的是在意大利进行的一个多中心的病例对照研究发现膳食纤维对减少RCC发病危险性有益〔27〕。

2.5 EAC 像RCC一样EAC发病迅速增多。在欧洲10个国家进行的EPIC队列研究，发现摄入蔬菜对EAC可能有预防作用〔28〕。除此之外，柑橘消耗显示对EAC和胃贲门腺癌有预防作用〔28〕。

然而在美国的一项前瞻性队列研究观察到仅菠菜与EAC存在明显的反相关〔29〕。另一方面，在瑞典全国一个关于水果蔬菜消耗的基于人群的病例对照研究，每人每日最多接受水果蔬菜次数的中位数为4.8次，最少的中位数为1.5次，显示降低EAC危险性约50%，但对胃贲门腺癌无作用〔30〕。

2.6 结肠癌 由世界癌症研究基金会和美国癌研究所联合研究报告，令人信服的证据表明高水果蔬菜摄入会减少结肠和直肠癌发病。相比之下，肥胖、成人身高较高、频繁进食含量较高的糖、饱和脂肪酸和鸡蛋，饮酒过多以及肉的加工，都有可能增加发病危险性。一项在芬兰的队列研究观察到高胆固醇摄入与增加结肠癌发病危险性有关，发现结肠癌发病与肉和鸡蛋的消耗无显著关系。另一方面，也注意到摄入较多的鱼与降低结直肠腺瘤复发危险性有关，结肠腺瘤大多是结直肠恶性肿瘤的前体〔31〕。除此之外，增加富含纤维食物的摄入可以减少腺癌的危险性。研究还提示豆科植物纤维可减少结直肠癌的发病危险性〔32〕。像膳食纤维一样，钙的摄入也可明显减小结直肠癌复发的危险性。据报告，癌发病危险性的减少重要的是长期多种维生素(包括叶酸)的应用。

3 具有抗肥胖和防癌作用的饮食

同时具有抗肥胖、抗癌效果的食物有:大蒜、葫芦巴(种子)、绿茶、大豆、苦瓜、植物防护分子(例如植物抗毒素、白藜芦醇)以及鱼，特别是鱼油中的ω-3多不饱和脂肪酸可降低甘油三酯、心率和血压，但可能升高低密度脂蛋白-胆固醇(LDLC)〔33〕。对心血管病和癌症有保护作用，其机制:ω-3多不饱和脂肪酸可影响致癌过程，抑制源于类花生酸的花生四烯酸的生物合成，影响转录因子、基因表达和信号转导途径，改变雌激素的代谢，作用于自由基并涉及胰岛素的敏感性和细胞膜的流动性。除此以外，还有抗肥胖和减少炎症的作用。在类香草素中，尤其是姜黄素经细胞和动物实验证实，其具有抗癌谱广，毒副作用小的特点，其可能的分子机制与抑制Ras和P53蛋白的过度表达有关〔34〕。表1给出了食物备选的天然非营养化合物及其抗癌作用。

表1 食物中可选的天然非营养化合物及其抗癌作用

通过进食具有抗肥胖和抗癌食物及其长期的累积效应，或许会有助于做好肥胖及其相关癌症的一级预防。肥胖是一种生活方式、生活习惯病，改善不良的生活习惯，特别是饮食习惯，会有助于减少肥胖及其相关癌症的发病，以期通过饮食治未病。最近，由美国癌症学会、世界癌症研究基金会和美国癌症研究所倡导的膳食指南，强调体重管理的重要性，体重管理不仅作为一个潜在的防控癌症的手段，而且还作为改善人们健康的措施〔35〕。

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