质量安全视角下原料药监管模式创新研究＊

在药品质量保障体系中，原料药的安全是保障药品质量的基础。然而，近年来我国由原料药引起的假劣药事件时有发生，从“TD甘油”风波到“肝素钠”事件，使得药监部门遭遇了空前的信任危机，部分出口原料药出现的问题还影响到中国原料药乃至整个药品行业的国际声誉。因此，保障原料药的安全供应，守住药品生产的第一道关口对药品质量的保障以及社会公众对药品安全信心的建立都有着至关重要的作用。我国《药品管理法》《药品管理法实施条例》等法律法规规定：我国对原料药实行注册和认证管理，原料药生产企业必须依法获得药品生产许可证、药品生产批准文号和药品《生产质量管理规范》（GMP）证书；药品生产企业必须从具有合法资质的生产企业购买原料药。可以说，我国对化学原料药的管理是非常严格的。但问题是：一方面是严格的监管，一方面却是与监管初衷不相符的安全问题频发。这不由得让人对现行原料药监管模式的合理性产生思考。

1 现行监管模式下化工企业生产原料药所带来的问题

1.1 化工企业违法生产化学原料药

由于我国对原料药采取的是和药物制剂相同的生产准入门槛，因此很多化工企业出于成本的考虑不愿意通过正常的渠道转型为药品生产企业，进入原料药的生产市场。更多的小型化工企业选择了钻国家法律法规的空子，进行非法的原料药生产[2]。有的企业将生产的化工产品贴上原料药生产企业的牌子后，就直接投入市场销售；有的和原料药生产企业勾结，将化工企业生产的化工产品交由原料药生产企业，以“原料药”的身份进行销售；更加隐秘的方式是，打着资产重组、资源整合的旗号或者以委托生产为借口非法进行原料药生产。这些中、小型化工企业非法生产“原料药”的行为，扰乱了正常的原料药市场秩序，使得那些正规的原料药生产企业在竞争中不得不去面对化工企业的低价打压，失去竞争优势。由于我国原料药生产领域的低水平重复现象本来就比较严重，市场竞争十分激烈，在这种局面下，失去了价格优势的原料药生产企业举步维艰。因为要遵守GMP规范，原料药生产要求的洁净厂房造价、维护管理成本比一般的化工企业厂房、设备成本都要高得多，原料药的成本价自然会明显高于化工企业生产的同类产品[3]。

扰乱原料药市场秩序仅仅是化工企业违规生产原料药行为的危害之一，随之带来的药品安全隐患才是最令人担忧的。由于化工企业生产“原料药”的行为完全绕过了药监部门的监管，加之化工企业自身生产条件的限制，其所生产出来的化工产品的质量无法得到保证。这样的“原料药”一旦被直接用于制剂生产，将使制剂的质量处于失控的状态，安全隐患十分严重。

1.2 药品生产企业违法使用化工级原料药

在市场经济条件下，有需求才会有供给的动力，因此药品生产企业违规使用化工企业生产的化学原料生产药品才是问题的根源。正是某些药品生产企业在利益的驱动下无视人民群众的生命健康与安全，违法从化工企业采购化工产品作为原料药生产制剂，从而给那些化工企业提供了生存空间。而这种对原料药重要性的漠视以及驱利心理的存在使得问题原料药成为近年来假劣药事件发生的直接原因之一。

我国药监部门在药品注册审批过程中，并不像欧美等发达国家那样在检查制剂企业GMP情况的同时到原料药生产企业进行实地检查[4]，只要求制剂生产企业提供原料药供应商的相关生产制度和记录。药监部门事实上很难掌握原料药的真实情况，只有在出了问题以后才发现原料药生产过程中存在的问题，这种事后检查的做法为时已晚。如果制剂企业的原料药质量得不到保证，那么在制剂生产过程中投入再高的人力、物力、财力进行控制都是没有意义的。

2 原料药监管观念的转变

从依法行政的角度来看，药监部门坚决打击化工企业生产原料药的行为是无可厚非的。但从现实角度来看，化工企业的这种违法生产行为能够长期存在，必然有其存在的合理性。从合理行政的角度来看，药监部门应当转变监管理念，在打击这种违法行为的同时应注重标本兼治。通过分析违法现象存在的内在因素并以此为依据完善现有的监管机制，力求将无法避免的违法违规行为纳入到政府的监管范围内，通过合理引导使行政相对人的行为达到行政机关的预期。这样“疏、堵结合”的做法才能最大程度上保证行政执法的效果。

我国现行的原料药监管政策为原料药生产企业设置了与药物制剂生产企业相当的准入门槛，严格的准入门槛理论上可以保证原料药的安全，但在实践中会出现很多问题。超过必要限度的不合理监管准入门槛，在限制原料药生产主体进入的同时，也缩小了药监部门的监管范围。更多的企业在被原料药生产市场拒之门外的同时，在利益和生存需要的驱动下也“被迫”选择了铤而走险。较高的“合法成本”使得这些选择铤而走险的化工企业在绕过准入门槛进入原料药市场的同时，也绕过了药监部门的监管，这些处于失控状态下的企业所生产出来的产品往往成了原料药安全的隐患。这种现象的出现显然是与政策制定者的初衷相违背的。

在影响化工企业生产原料药的重要因素中，除了较高的“合法成本”以外还有较低的“违法成本”。如前文所述，我国药监部门在药品注册审批过程中，只要求制剂生产企业提供原料药供应商的相关生产制度和记录。在这种情况下，原料药生产过程监管的漏洞会为企业留下较多的违法空间，作假相对容易，并且只要制剂产品不出问题，这种违法行为被查出的可能性就相对较低。一方面是巨大的经济利益，一方面是较低的违法成本，使得化工企业和制剂生产企业更加乐于铤而走险。

面对较高的“合法成本”和较低的“违法成本”，药监部门应当尝试转变监管理念。通过合理降低原料药生产准入的门槛，即降低企业“合法成本”，使得有意向也有条件生产原料药的化工企业能够有机会进入到原料药的生产行业中，将他们纳入到药监部门的监管范围内；同时通过制定科学的原料药监管制度，加大对这些化工企业的监管力度，并提高其他未经批准的化工企业的违法成本。相信这种双管齐下、疏堵结合的监管理念，会给当前的原料药市场带来积极的影响。

3 原料药监管模式创新

3.1 明确原料药的法律地位

我国《药品管理法》并没有对“原料药”进行定义。“原料药”是作为药品的一种出现在了“药品”的定义中。我国《药品管理法》第一百零二条中，药品的含义是：“是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应证或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。”从该定义的前半部分来看，我国对于药品的界定接近于美国的药品制剂（drug product）。但“包括”中的内容却包含了“化学原料药”，而化学原料药是不符合前半部分对药品的定义的。严格意义上说，化学原料药只有经过后续的生产加工过程变成制剂后才是“有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质”。因此是否应该将“化学原料药”包含在“药品”中，值得思考。

由于我国在药品制剂和原料药概念上的糅合，导致药监部门在进行药品制剂和原料药监管过程中的认识模糊。不可否认，原料药的质量对于药品制剂质量的重要性，但原料药毕竟不是药品制剂，它们在生产要求中的区别决定了在监管过程中应当体现出二者的区别。在法律中明确“原料药”定义的独立性以及原料药与药品的区别，可以为药监部门日后的监管厘清概念，明确原料药的法律地位，同时为我国对药品制剂和原料药的区别管理奠定法律基础。建议将《药品管理法》第一百零二条药品的含义中的“化学原料药及其制剂”改为“化学制剂”，并在该条中将“原料药”的含义作为单独的一款，例如“原料药，是指……”。

3.2 制定单独的原料药生产质量管理规范

由于各种医药产品都具有生产工艺的特殊性，因而在生产过程的质量控制方面各有特点。例如，无菌制剂生产的GMP特别强调生产环境的洁净度要求，以使得微生物、微粒和热原污染的风险最小；植物药生产的GMP需要特别关注原药材的鉴别和质量标准。原料药生产的GMP需要更多地考虑如何通过稳定的工艺过程保证产品的纯度。2005年，欧盟在征求公众、GMP检查特别工作组与兽用药委员会的意见后，重新构建了GMP，将原料药基本要求作为新的《欧盟人与兽用药品生产质量管理规范》的第二部分，取代了先前的第18附录。在原料药基本要求中就明确指出，该指南目的在于帮助确保原料药的质量并达到其声称的或拥有的纯度要求（purity）。因此，为了更好地进行原料药的质量控制与监管，药监部门应当为原料药制定与制剂相区别的符合其自身生产特点的GMP规范。避免简单地从GMP主体文件中移植一些概念和规定直接作为对于原料药的GMP要求。在监管力度和监管频次方面，对原料药和制剂采取与各自生产要求相适应的差异化的监管政策，真正做到科学监管。

与此同时，在单独的原料药生产质量管理规范中应当引入“起始物料”的概念。原料药生产的起始物料是GMP要求的起点，起始物料以前的生产和加工不受GMP要求约束。在欧盟，起始物料（active substance startingmaterial）指原料、中间体或用来生产某一原料药的某一活性原料，该活性原料一般具有确定的化学性质和结构，其关键结构将进入原料药中。制造企业应当有文件说明原料药生产的起点并阐明确定起点的理由[3]。因此，合成原料药的“起始物料”选择应以提供足够信息、协助药监部门对合成生产过程进行考察并达到对原料药物的安全性和有效性进行有效评价为基础。由于国内的GMP中并没有引入起始物料的概念，这一缺陷将使得药监部门无法确定GMP现场检查的起点是什么。在2010年新修订的《药品生产质量管理规范》附录2中规定：“原料药生产的起点及工序应当与注册批准的要求一致。”如果将起始点规定为按照批准的工艺执行，企业方面有可能存在这样的道德风险：原料药企业有可能为了规避药监部门的监管，而按照最短的工艺来进行原料药生产工艺的申报，这样药监部门的监管效果将会降低很多。

3.3 对原料药实行DMF管理

在原料药的管理方面，可以借鉴欧美的做法，对原料药采取DMF登记备案制度[5]。2010年9月16日，为进一步加强药用原辅材料的管理，国家食品药品监督管理局组织起草了《药用原辅材料备案管理规定》（征求意见稿），酝酿已久的中国版的DMF正逐步呈现在业内面前。在该征求意见稿的第六条指出：“境内生产的药用原辅材料的备案信息应当由合法的生产企业提交”。该条款对提交登记备案信息的主体并未作过多的限制，为化工企业参与药品原辅材料的登记备案以及日后的生产留下了余地。在化工企业具备生产某种原料药能力时，可以通过向药监部门申请备案，以备日后查验。当该种原料药被用于制剂申请时，由药监部门对DMF资料进行审查，通过以后再对原料药生产企业进行GMP现场检查。在原来的原料药监管制度下，药监部门在对制剂企业的检查过程中对原料药详细的生产情况并不了解，而仅仅知道书面上所记述的原料药来源。显然这是远远不够的，而且原料药检查结果的合格并不能确保其安全性、原料药的生产过程也十分重要，合格的原料药是生产出来的，不是检验出来的。原料药的DMF制度，可以在药品审评过程中对原料药进行把关，通过对原料药生产企业的现场检查，注重原料药生产过程的监管，从源头上保证化学原料药的质量。

与此同时，在实施原料药的DMF管理后，可以规范我国化工企业和其他原料药生产企业的原料药出口行为。国外药品生产企业如果需要进口我国的原料药，可以向国家食品药品监督管理局提出申请，通过原料药生产企业授权药监部门查阅资料并进行现场检查。如果国外药品生产企业没有提出申请、未经过该程序，则认为出口的产品并非药物活性成分或者是用于药品生产过程中的化学品。中国政府当然认为国外企业要进口的就是普通的化学品，中国企业出口的也为普通化学品，日后如果该化学品被用于药品生产并出现问题，所产生的责任完全由国外企业承担。这样，化工企业和其他原料药生产企业为了出口原料药就必须通过备案制度，获得被引用DMF的机会，自觉地被纳入中国政府的监管中来。

3.4 实行原料药生产企业厂商注册制度

在通过DMF制度了解企业原料药的生产信息的同时，药监部门可以通过对上市运作的原料药生产企业进行厂商注册方式[6]，了解原料药生产企业的生产设施情况，使得化学原料药生产企业处于随时可控、可监管的状态。原料药生产商的生产设施一旦被检查并确认GMP标准过关，便可以进行设施注册和登记。企业于第一次上市运作以后向药监部门递交企业生产设施登记表，药监部门每年自动寄予厂商企业生产设施登记再注册表进行再注册，而厂商则必须在接到再注册表的若干天内将填有正确信息的注册表寄还药监部门。对化工企业来说，该制度的意义更加重大。由于化工企业的管理隶属于多个部门，要想全面掌握化工企业的情况比较困难。采取厂商注册制度后，可以针对化工企业的原料药生产设备进行厂商注册，对药品生产过程的参与者进行生产设施的注册登记，关注生产设施即可。

4 结语

鉴于化工企业在原料药生产中所扮演的特殊角色，建议相关部门转变监管理念，在对待化工企业生产原料药这一问题上做到“疏、堵”结合，考虑将化工企业作为原料药生产主体的可行性。与此同时，通过明确原料药的独立法律地位，制定单独的原料药生产质量管理规范，实行原料药的登记备案管理和生产企业厂商注册制度，创新监管模式，为化工企业生产原料药的合法化、科学化搭建制度平台。

[1]薛 勇，胡秀绒.对药品生产过程中物料质量控制的探讨[J].中国药事，2008，22（10）：880－881.

[2]赵慧玲.浅谈已有国家标准的原料药的质量控制和管理[J].中国药事，2008，22（3）：203－208.

[3]许 斌，王 吉吉.原料药生产中的质量保证[J].中国药业，2005，14（9）：12－13.

[4]崔 玲，孙 鹤，赵 康.浅谈我国原料药的美国之路[J].中国药房，2007，18（13）：969－971.

[5]王华锋 .我国探索建立药用辅料 DMF制度[N].中国医药报，2009－07－02（02）.

[6]王建英.美国药品申报与法规管理[M].北京：中国医药科技出版社，2005：39.