IGF-1、IGFBP-3在2型糖尿病周围神经病变诊断中意义的研究

侯秀竹，张国军，康熙雄

周围神经病是 2 型糖尿病的一种常见并发症，具有发病率高、隐匿性强、危害性大等特点，目前 2 型糖尿病周围神经病的诊断主要依赖于症状、体征、病史以及神经传导的检测，并没有易于检测的相关血清学指标，因此寻找诊断糖尿病周围神经病的血清学指标对监测糖尿病周围神经病发生、发展有重要的意义[1]。近来一些研究关注于胰岛素样生长因子 1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）在 2 型糖尿病并发周围神经病变的发生中的作用，但研究多以研究单个生长因子为主或是在动物研究的层面上[2-4]。然而，IGF-1 对周围神经营养支持和促进再生效应的发挥不仅依赖于其生理浓度的保持，还要考虑到胰岛素样生长因子结合蛋白质（insulin-like growth factor binding proteins，IGFBPs）的影响，血液中 90% 以上 IGF-1 与IGFBP-3 结合成不能通过毛细血管壁的三聚体而储存其中，IGFBP-3 起到了储存和延长 IGF-1 半衰期的保护作用[5-6]。因此，本文主要研究 2 型糖尿病并发周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）组、2 型糖尿病无周围神经病变组（diabetes mellitus，DM）组和健康人群组 3 组人群血清中 IGF-1 和 IGFBP-3 的变化，以判断血清中 IGF-1、IGFBP-3 在诊断 2 型糖尿病周围神经病中的作用。

1 对象与方法

1.1 对象与仪器

1.1.1 研究对象 研究对象分为 3 组，第 1 组为 DPN 组，共 49 人，均为 2011 年 11 月至2012 年 6 月北京天坛医院内分泌科收治的根据WHO 标准（1999）诊断为 2 型糖尿病并发周围神经病的患者；第 2 组为 DM 组，共 40 人，为同期北京天坛医院内分泌科收治的根据 WHO 标准（1999）诊断为 2 型糖尿病且无周围神经病变的患者；第 3 组为健康人群组，共 43 人，即同期在北京天坛医院体检中筛选出的健康人群。

1.1.2 研究对象筛选

1.1.2.1 糖尿病人群筛选标准⑴符合 WHO（1999）2 型糖尿病诊断标准。⑵其中诊断有周围神经病变者归入 DPN 组，无周围神经病变者归入 DM 组。

糖尿病周围神经病变诊断标准：明确的糖尿病病史；患糖尿病时或之后出现周围神经病变的症状和体征，如：温度感觉异常、尼龙丝检查足部感觉减退或消失、振动感觉异常、踝反射消失等表现中的 2 项或以上出现异常；神经电生理检查-神经传导速度（NCV）2 项或 2 项以上减慢[7-8]。神经传导通过肌电及诱发电位仪进行检测，借助表面电极进行正中神经、尺神经腕至肘、胫神经、腓总神经踝至膝运动神经传导测定读取肌电图检测结果，如感觉神经传导速度（SCV）、潜伏期、波幅、运动神经传导速度（MCV）、潜伏期、波幅等，将结果与参考范围比对，超出范围者视为异常。

⑶排除其他原因引起的周围神经病变者，如中毒性末梢神经炎、感染性多发神经炎等。

不同国家和地区、不同年龄阶段先天性心脏病的发病率各不相同。全球成人先天性心脏病的发病率为1.2‰～17‰[8]。亚洲人群出生时先天性心脏病的发病率约为9.3‰[9]。我国小于18岁的儿童和青少年人群先天性心脏病发病率则为1.5‰～7.7‰[10-12]。本研究先天性上睑下垂患者中，先天性心脏病发生率明显高于同年龄段普通人群，与Larned等[1]的研究相似。合并先天性心脏病的先天性上睑下垂患儿进行上睑下垂矫正手术的围术期心血管风险增加。本研究中有31例患者为先天性心脏病术后择期行眼部手术，仅有9例患者(8例卵圆孔未闭和1例房间隔缺损)经多学科讨论后直接进行了上睑下垂矫正手术。

⑷排除脑血管病史、腰椎病史、慢性酒精中毒、脉管炎、系统性红斑狼疮、尿毒症、足部溃疡、感染和水肿。

⑸无严重吸烟、酗酒史。

1.1.2.2 健康人群筛选标准

⑴空腹血糖水平 3.89 ～ 6.11 mmol/L，糖化血红蛋白（HbA1c）4.1% ～ 6.5%。

⑵无肝脏、心、肾等脏器及血管疾病、免疫性疾病等基础疾病。

⑶无严重吸烟、酗酒史。

Vikingselect11.1 型肌电及诱发电位仪为美国Nicolet 公司产品；Variant II 型糖化血红蛋白分析仪为美国 Bio-Rad 公司产品；Immulite 2000 型全自动化学发光免疫分析仪为德国西门子公司产品；Modular 全自动生化分析仪为瑞士 Roche 公司生产。

1.2 方法

1.2.1 数据收集 各组人群年龄、性别、DPN 组与 DM 组中并发心血管、肾、视网膜病变分布。

1.2.2 血液检测 各组人群均空腹抽取静脉血，以 EDTA 抗凝全血 1 ～ 2 ml，以糖化血红蛋白分析仪检测 HbA1c。无抗凝剂全血 2 ～ 3 ml，自然凝固后离心分离血清并检测以下项目：以全自动生化分析仪经酶学方法检测谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、血糖（Glu）；以全自动化学发光免疫分析仪检测 IGF-1，IGFBP-3。

1.3 统计学处理

数据均采用 Excel 和 SPSS 17.0 软件进行分析处理，年龄、ALT、AST、Glu、HbA1c、IGF-1 和IGFBP-3 数据以±s 表示，并进行单因素方差分析及两两比较分析，P ＜ 0.05 为差异有统计学意义；卡方检验（性别进行独立的多组二分类比较，心血管、肾、视网膜并发症进行独立的二组二分类比较），P ＜ 0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组研究对象基本分布情况统计

如表 1所示，各组人群年龄、性别、DPN 组与 DM 组并发心血管、肾、视网膜病变分布均无明显差异（P ＞ 0.05）。

2.2 各组间血液检测结果比较

各组间血液检测结果如表 2 所示。

2.2.1 反应肝功能指标 各组人群 ALT、AST 水平无明显差异（P ＞ 0.05）。

2.2.2 反应血糖控制指标 血糖（Glu）、HbA1c 水平在 DPN 组与 DM 组中均无明显差异（P ＞0.05），健康人群组明显低于 DPN 组与 DM 组（P ＜ 0.05）。

2.2.3 IGF-1、IGFBP-3 水平 DPN 组 IGF-1、IGFBP-3 水平明显低于 DM 组与健康人群组（P ＜0.05），DM 组与健康人群组之间无统计学差异（P ＞ 0.05）。

3 讨论

糖尿病周围神经病变是 2 型糖尿病患者的常见并发症，发病率约有 50% ～ 60%，周围神经病变的早期诊断对 2 型糖尿病周围神经病的发现和干预有着重要的意义[9]。IGF-1 主要由肝脏产生，生长激素（GH）的分泌可以激发肝脏 IGF-1 分泌，当 IGF-1 与受体 IGF-R1 结合激活下游通路后可对周围神经起营养支持和促进再生的作用[10]。IGF-1 水平的下降或是功效减弱很可能会导致周围神经病变的发生。胰岛素抵抗是 2 型糖尿病的核心特点，表现为胰岛素相对减少和活性减弱。胰岛素可影响 IGF-1 水平，表现为：①调节肝 GH 受体的表达及影响下游通路从而影响血液中 IGF-1水平；②影响 IGFBP-1 的表达和分泌，抑制IGFBP-1 间接调节 IGF-1 活性；③可抑制蛋白水解酶作用，蛋白水解酶可促使 IGF-1 转变为易于被清除的低分子量形式而减少[11-12]。当胰岛素相对减少、活性减弱时，可通过这 3 种途径导致肝IGF-1 分泌减少、活性减弱和清除增多，表现为IGF-1 水平降低，进而导致周围神经病变的发生。

表 1 各组研究对象基本分布情况Table 1 The research objects’ general distribution

表 2 各组间血液检测结果比较Table 2 The comparison of blood test results among these groups

IGFBP-3 经 GH 刺激由肝脏中产生后在血液中与 IGF-1 形成三聚体的形式存在，起到储存和延长 IGF-1 半衰期的作用。由于胰岛素可调节肝GH 受体的表达及影响下游通路、抑制蛋白水解酶，在胰岛素相对减少、活性减弱时，可导致IGFBP-3 分泌减少、降解增多，表现为 IGFBP-3 水平降低[11-12]。IGFBP-3 水平减少，其储存保护IGF-1 的作用减弱，导致 IGF-1 对周围神经的支持、保护作用减弱，促使 2 型糖尿病周围神经病的发生成为可能。本实验通过化学发光法检测了DPN 组、DM 组和健康人群组血清中的 IGF-1 和IGFBP-3 水平，发现 IGF-1、IGFBP-3 水平在 DPN组明显低于 DM 组和健康人群组，而后两者间则无明显的统计学差异，说明 IGF-1、IGFBP-3 水平在周围神经病变发生时会明显减少，而未发生周围神经病变时与健康人无异，由此可见 IGF-1、IGFBP-3 水平减少与 2 型糖尿病周围神经病的发生相关。

综上所述，2 型糖尿病胰岛素抵抗的特点使IGF-1 和 IGFBP-3 减少成为可能，IGF-1 对大多数周围神经纤维如感觉、运动和自主神经纤维有着神经营养作用，促进轴突再生和维持细胞存活的作用，IGFBP-3 储存和保护 IGF-1，两者的减少可导致 2 型糖尿病周围神经病的发生。因此，2 型糖尿病患者血清中 IGF-1 水平的减少，IGFBP-3 对IGF-1 保护作用减弱可能是周围神经病变发生的高危因素，其作为血清中指标对 2 型糖尿病周围神经病的发生有提示作用，早期对 2 型糖尿病患者血清中 IGF-1 和 IGFBP-3 指标进行监测，有助于 2 型糖尿病周围神经病的及早诊断、干预和延缓病情的恶化，改善患者生活质量。更有动物实验研究发现补给 IGF-1 水平上的不足后，周围神经病变的情况改善，因此对 2 型糖尿病患者血清中IGF-1 和 IGFBP-3 指标进行监测不仅利于疾病的早期发现、早期诊断，也为 2 型糖尿病周围神经病治疗开辟了新的研究方向[2]。

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