2型糖尿病慢性血糖波动对动脉硬化的影响研究

周淑晶，吕肖锋，张 健，赵大坤，武晋晓，张星光，沙 鸥

近年来，2型糖尿病患者慢性血糖波动作为评价血糖控制的指标逐渐进入大家的视野，血糖波动不同于持续性高血糖，可能对糖尿病大血管病变造成更大的损害。本研究主要以冠脉病变及颈动脉硬化病变代表大血管病变，探索2型糖尿病患者慢性血糖波动对动脉硬化的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取于2010年12月—2011年8月在北京军区总医院心肺血管中心二区施行过冠脉造影术且符合纳入标准的全部2型糖尿病患者30例为本研究对象。2型糖尿病的诊断符合1999年世界卫生组织 (WHO)的诊断标准［1］。纳入标准:2型糖尿病患者病程＞3个月;糖化血红蛋白 (HbA1c)6.5%～13%;至少3个月未改变降糖方案;近1个月内未发生急性心肌梗死;均无肝肾等重要脏器功能异常;至少6个月代谢稳定 (无急慢性感染、无肿瘤以及结缔组织病)，未服用维生素族等抗氧化药物。

1.2 研究方法

1.2.1 在冠脉造影1周内，采用72 h动态血糖监测系统(CGMS，MiniMed)进行连续72 h血糖监测。将CGMS感应探头 (sensor)置于受试者腹部皮下，每5 min记录组织间液葡萄糖浓度。监测期间患者饮食情况与以往基本一致，降糖方案不变，每天正确输入4次参比血糖，两次输入之间时间间隔不超过12 h。HbA1c采用高效液相色谱法，经DiaSTAT糖化血红蛋白分析仪 (美国Bio－Rad公司)进行测定。指端毛细血管血糖采用葡萄糖氧化酶法，经Surestep血糖仪 (美国Lifescan公司)进行测定。

1.2.2 记录患者的一般临床资料，包括性别、年龄、病程、体质指数 (BMI)、收缩压、舒张压、高密度脂蛋白胆固醇(HDL－C)、低密度脂蛋白胆固醇 (LDL－C)、总胆固醇(CHO)、三酰甘油 (TG)、HbA1c、C－反应蛋白 (CRP)。收集患者的实验数据，包括冠脉造影SYNTAX评分、日内平均血糖波动幅度 (MAGE)、颈动脉内膜中层厚度 (IMT)。根据稳态模型评估法计算胰岛素抵抗指数 (HOMA－IR)及胰岛β细胞功能指数 (HBCI)，采用胰岛素降糖患者抽血选在停用胰岛素3 d后。HOMA－IR=空腹血糖 (FBG) ×空腹胰岛素(FINS)/22.5［2］，HBCI=20 × FINS/(FBG －3.5)［2］。根据冠脉造影结果，1支及以上心外膜冠状动脉狭窄≥50%判定为合并心血管并发症，心外膜冠状动脉狭窄均＜50%判定为不合并心血管并发症，将30例患者分为不合并心血管并发症组 (A组)8例和合并心血管并发症组 (B组)22例。根据SYNTAX评分进行评分，分析两组各指标的区别以及各指标之间的相关性，研究慢性血糖波动对于动脉硬化发生发展的影响。

1.2.3 取受试者CGMS 24 h监测期间血糖波动幅度 (AGE)大于1个标准差 (SD)的为有效波动，以波动峰值到谷值的±s)表示，非正态分布者以中位数

(四分位间距)表示。正态分布数据两组间比较采用t检验，非正态分布数据采用非参数检验。正态分布数据两变量相关分析采用Pearson相关分析，非正态分布数据两变量相关分析采用秩相关。方差齐性检验以P＞0.1为方差齐性标准，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床资料的比较 两组患者的性别、年龄、BMI、收缩压、舒张压、HDL－C、LDL－C、CHO及TG等一般资料间差异均无统计学意义 (P＞0.05)，基本匹配;只有病程间差异有统计学意义 (P＜0.05，见表1)。

2.2 试验指标的比较 两组患者的 HbA1c、MAGE、IMT、HOMA－IR、HBCI、CRP间差异均有统计学意义 (P＜0.01，见表2)。方向计算AGE，MAGE为所有有效波动AGE的平均值，并统计其波动次数 (NGE)［3］。

1.3 统计学方法 采用CGMS Software 3.0对CGMS的数据进行统计分析，采用SPSS 17.0统计软件进行统计学分析。计量资料呈正态分布者以 (

表1 两组一般临床资料的比较Table 1 Comparison of general clinical data between the two groups

表2 两组患者各试验指标的比较Table 2 Comparison of indexes between the two groups

2.3 各试验指标的相关分析 MAGE与冠脉病变评分、IMT、CRP、HOMA－IR呈正相关 (r值分别为 0.799、0.406、0.799、0.405，P＜0.05);MAGE与HBCI呈负相关 (r=－0.526，P＜0.05);冠脉病变评分与CRP、HOMA－IR呈正相关 (r值分别为0.608、0.553，P＜0.05)，与HBCI呈负相关(r=－0.496，P＜0.01);IMT与CRP、HOMA－IR呈正相关(r值分别为0.460、0.415，P＜0.05)，与HBCI呈负相关 (r=－0.577，P＜0.01);HbA1c与MAGE呈正相关 (r=0.481，P＜0.01)。

3 讨论

2型糖尿病通过慢性持续性高血糖以及慢性血糖漂移影响糖尿病各并发症的发生发展，其中后者近年来被证实对于各器官的损害更大［4－7］，是心血管疾病发生发展的独立性预测因子。

既往Chen等［8］以 IMT代表动脉硬化，发现血糖波动与IMT相关，提出2型糖尿病患者血糖波动对于动脉的损伤以及对于动脉硬化发生发展的作用。本研究通过以IMT和心脏冠状动脉病变程度代表动脉硬化，发现在糖尿病合并心血管并发症与不合并心血管并发症两组中，在控制了性别、年龄、血压、血脂等大部分一般临床资料后，MAGE、IMT在两组中的差异仍具有统计学意义 (P＜0.05)，同时MAGE与IMT和冠脉病变评分均具有相关性，再次证实了2型糖尿病患者慢性血糖波动对于大血管并发症的影响。另外，本研究中，MAGE与HbA1c呈显著正相关，无法排除HbA1c对于冠脉病变的影响，需要进一步扩大试验例数，明确校正HbA1c后MAGE对于心血管并发症的影响。

Monnier等［9］发现血糖波动与所有研究对象24 h尿8－异前列腺素F2α含量呈显著正相关。在本研究中，糖尿病合并心血管并发症与不合并心血管并发症两组中，HOMA－IR、HBCI、CRP的差异均具有统计学意义 (P＜0.05)，冠脉病变评分和颈动脉硬化均与CRP、胰岛素抵抗、胰岛细胞功能相关，推测2型糖尿病患者慢性血糖波动可能通过氧化应激、胰岛素抵抗等途径造成血糖内皮的损害，进而在糖尿病大血管并发症的发生发展中起作用。目前认为慢性血糖波动引起动脉硬化的机制有以下几方面:(1)增加了胰岛素抵抗，参与了动脉粥样硬化的发生发展;(2)引发氧化应激，部分炎症、细胞因子及黏附分子分泌表达异常，导致了血管的硬化; (3)使内皮和凝血纤溶系统功能障碍以及自由基产生增加，加速了动脉粥样硬化的形成;(4)减弱了高葡萄糖浓度状态下细胞通过调节性反馈来部分拮抗葡萄糖毒性作用，促进了细胞形态和功能受损［10］。

慢性血糖波动与2型糖尿病患者的动脉粥样硬化有关。在2型糖尿病患者的降糖方案中，重视平稳降糖，对于预防动脉硬化以及其引起的靶器官损害具有重要意义。

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