糖皮质激素对重症心力衰竭患者神经内分泌因子影响的临床研究

甄宇治，邓彦东，刘 超，刘 刚，籍振国，刘坤申

慢性心力衰竭是各种心脏疾病发展到晚期的终末阶段，而重症心力衰竭更是其中治疗的难点，其死亡率高，治疗难度大，在临床工作中是心血管医生所面临的最为棘手的问题之一。强心剂、利尿剂及扩血管药物在心力衰竭治疗中的应用已有悠久历史，一些神经内分泌拮抗剂，如β－受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI)及醛固酮受体拮抗剂等在慢性心力衰竭治疗的循证医学中也已得到了证实。但是，仍有部分重症心力衰竭患者在采取常规治疗后效果不理想，患者出现心力衰竭加重、电解质紊乱、少尿、肾功能恶化等临床表现。我们的先期研究发现，糖皮质激素强的松可以上调肾脏钠尿肽A型受体的密度，产生强大的利尿作用，增加肾小球滤过率，从而改善患者心、肾功能［1－3］。因此我们设计了本研究，旨在观察重症心力衰竭患者在接受常规治疗的基础上加用糖皮质激素治疗是否能够进一步改善症状，及其对神经内分泌因子变化的影响，并探讨糖皮质激素辅助治疗重症心力衰竭的疗效和机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2008年6月—2010年12月住院的确诊为重症心力衰竭的患者31例，诊断符合2007年中国慢性心力衰竭诊断治疗指南［4］。患者入选标准: (1)有基础心脏病的病史;(2)临床表现为端坐呼吸，不能平卧;两肺可闻及细湿啰音;双下肢水肿; (3)二维超声心动图 (2DE)及多普勒超声显示左心室增大，左室舒张末内径＞50 mm及左室射血分数 (LVEF)≤40%;胸片显示肺淤血或肺水肿;(4)尿量少于1 000 ml/d。排除标准:肺源性疾病;有严重未控制的感染;未控制的高血压 (＞180/100 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa);糖尿病;活动性消化道溃疡;新近胃肠吻合术后;库欣综合征;严重精神障碍者;较严重的骨质疏松。所有31例患者按住院顺序随机分组，分为常规治疗组 (对照组)、常规治疗+糖皮质激素组 (激素组)，其中对照组16例、激素组15例。激素组与对照组在年龄、性别、心力衰竭病因及心功能分级方面比较，具有均衡性，具体临床特征见表1。

表1 两组患者的基线临床特征Table 1 Baseline data of patients in the two groups

1.2 研究方法 入院后对照组患者根据心力衰竭治疗指南接受利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 (ARB)、β－受体阻滞剂 (视心功能情况而定)、醛固酮受体拮抗剂 (螺内酯)及洋地黄治疗，缺血性心脏病患者加用抗血小板、调脂及硝酸酯类药物治疗。激素组在常规治疗基础上加用口服醋酸泼尼松片 (生产厂家:天津药业焦作有限公司，产品批号:08050711)40～60 mg，1次/d，平均剂量(44.62±8.26)mg/d，于晨8时顿服，此剂量持续用药2周，2周后可每周减量5～10 mg直至停用。所有研究对象于住院第2天及治疗后第14天晨7时卧位空腹取肘静脉血，即刻分装不同试管，分离血浆后，－80℃冰箱保存。标本送由北京北方生物技术研究所检测，采用放射免疫法分别测定皮质醇(COR)、醛固酮 (ALD)、心房钠尿肽 (ANP)、内皮素(ET)、β2－微球蛋白 (β2－MG)水平。于治疗前、治疗后14 d应用飞利浦心悦IE33心血管专用彩超测定左心室舒张末期内径 (LVEDD)、左心室收缩末期内径 (LVESD)、LVEF、左心室短轴缩短分数 (LVFS)及左心房内径 (LAD)，以评价临床疗效。

1.3 统计学方法 采用SPSS 17.0统计软件对数据进行分析处理，计量资料以 (±s)表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前、后超声心动图指标的比较 两组治疗前超声心动图各项指标间比较，差异均无统计学意义 (P＞0.05);治疗后超声心动图各项指标均得到改善，与治疗前比较差异均有统计学意义 (P＜0.05);但左心室内径的缩小在激素组较对照组更加明显，两组比较差异有统计学意义 (P＜0.05，见表2)。

表2 两组治疗前后超声心动图指标的比较 (±s)Table 2 Comparison of UCG indexes between the two groups before and after treatment

表2 两组治疗前后超声心动图指标的比较 (±s)Table 2 Comparison of UCG indexes between the two groups before and after treatment

注:与治疗前比较，*P＜0.05;与对照组比较，△P＜0.05。LVEDD=左心室舒张末期内径，LVESD=左心室收缩末期内径，LAD=左心房内径，LVEF=左心室射血分数，LVFS=左心室短轴缩短分数

指标 对照组(n=16)治疗前 治疗后LVEDD(mm) 61.3±6.7 54.6±5.9* 60.5±6.4 48.2±4.5治疗后激素组(n=15)治疗前＊△LVESD(mm) 49.2±5.8 42.8±5.1* 48.6±4.9 35.5±3.6＊△LAD(mm) 46.7±6.9 40.5±5.2* 45.3±7.6 39.8±4.5*LVEF(%) 35.9±4.9 45.6±7.3* 34.4±4.0 46.2±6.8*LVFS(%) 18.6±3.1 26.2±3.8* 18.9±3.5 27.3±4.1*

2.2 两组血浆皮质醇、醛固酮、ANP、内皮素、β2－微球蛋白水平的变化 两组治疗前各项神经内分泌激素水平间比较，差异均无统计学意义 (P＞0.05)。激素组治疗后与治疗前比较，血浆醛固酮、ANP、β2－微球蛋白水平均明显降低，皮质醇水平明显升高，差异均有统计学意义 (P＜0.05);对照组治疗后与治疗前比较，血浆ANP水平明显降低，差异有统计学意义 (P＜0.05)。治疗后激素组与对照组比较，血浆皮质醇水平升高，差异有统计学意义 (P＜0.05);两组治疗后血浆醛固酮、ANP、内皮素、β2－微球蛋白水平比较，差异均无统计学意义 (P＞0.05，见表3)。

表3 两组治疗前后神经内分泌因子水平的比较 (±s)Table 3 Comparison of neurohormonal levels between the two groups before and after treatment

表3 两组治疗前后神经内分泌因子水平的比较 (±s)Table 3 Comparison of neurohormonal levels between the two groups before and after treatment

注:与治疗前比较，*P＜0.05;与对照组比较，△P＜0.05。COR=皮质醇，ALD=醛固酮，ANP=心房钠尿肽，ET=内皮素，β2－MG=β2－微球蛋白

指标 对照组(n=16)治疗前 治疗后ALD(ng/ml) 0.08± 0.038 0.09±0.035 0.10±0.029 0.06±0.041*治疗后激素组(n=15)治疗前COR(ng/ml) 167.58±129.66 131.34±57.43 120.15±68.67 181.06±56.85＊△ANP(ng/ml) 0.43± 0.24 0.30±0.18* 0.43±0.30 0.32±0.18*ET(pg/ml) 31.15± 13.93 29.67±13.58 47.56±44.33 27.45±9.03 β2－MG(ug/ml) 5.81± 2.29 4.99±1.35 6.43± 3.65 4.26± 2.03*

3 讨论

神经内分泌系统激活是慢性心力衰竭发生发展过程中的关键因素之一，交感神经系统及肾素－血管紧张素－醛固酮系统(RAAS)激活与心力衰竭病情进展密切相关。ANP主要是由心房肌细胞分泌，直接反映心房压力变化。心力衰竭患者由于心排血量锐减，舒张末期心室充盈压升高，导致心房容量和压力的升高，作用于心房壁机械感受器而使心房细胞释放ANP增加，外周血ANP水平也随之上升［5］。在心力衰竭的病理情况下，RAAS的激活使醛固酮的合成明显升高［6］，升高的醛固酮一方面引起水钠潴留，造成血容量超负荷状态，使心力衰竭患者的心功能进一步恶化;另一方面，参与左心室肥厚与心肌纤维化，诱导左心室重构，顺应性下降。心力衰竭患者血液儿茶酚胺持续处于高水平状态，儿茶酚胺刺激肾上腺皮质释放大量的糖皮质激素，反馈抑制肾上腺皮质，使其分泌皮质醇的功能减退。由于心功能不全，心排血量低下，肾上腺皮质因低灌注而发生缺血、缺氧，因而其合成皮质激素的功能受损，久而久之血液中皮质醇水平低下。内皮素是一种自分泌和旁分泌激素，血液循环中内皮素－1水平很低。但研究表明，在心力衰竭过程中常合并有血浆内皮素尤其是大内皮素－1(BigET－1)及内皮素－1水平的显著升高，它们的升高与心搏出量的减少、体循环和肺循环阻力的增高及心脏的重构、肥厚和纤维化都有关。血浆内皮素水平已成为心力衰竭强烈的独立预后因素［7］。β2－微球蛋白是肾小球滤过率下降、肾功能损害的一个重要指标［8］。心力衰竭患者由于心排量下降，肾灌注减少，导致肾前性肾功能损害;同时由于体肺循环淤血，机体缺氧，造成肾功能的损害，从而影响血肌酐、尿素清除和血清β2－微球蛋白的代谢。结果使β2－微球蛋白排出减少，血、尿β2－微球蛋白随心力衰竭程度加重而逐渐升高。

本研究结果显示，重症心力衰竭患者在常规治疗及常规治疗联合糖皮质激素治疗后均可改善临床症状，使左心室心腔内径缩小，射血分数增加，但左心室内径缩小在激素组更加显著，提示在重症心力衰竭患者的治疗中，常规治疗基础上联合糖皮质激素能够进一步减轻左心室容量负荷，使心腔缩小，使心功能得到改善。两组治疗后，血浆ANP水平均明显下降，但下降水平在两组间未发现统计学差异。提示常规治疗及常规治疗联合糖皮质激素治疗均可减轻心房内容量负荷，改善心功能。本研究结果同时显示:激素组治疗后与治疗前比较，血浆醛固酮、β2－微球蛋白水平均明显降低，皮质醇水平明显升高;常规治疗组治疗前后上述内分泌因子水平未发现明显差异;两组治疗后组间比较除皮质醇外也未发现明显差异，提示常规治疗联合糖皮质激素治疗在抑制慢性心力衰竭患者交感神经系统及RAAS、改善肾功能方面较常规治疗可能更有作用，但其优势并不十分明显。也可能由于本研究样本量较小，两组比较未能达到统计学差异。

关于糖皮质激素影响慢性心力衰竭患者神经内分泌因子的机制，可能有以下几方面:(1)糖皮质激素可以上调肾脏和下丘脑的钠尿肽A型受体的密度，调节ANP的合成和分泌，产生强大的利尿作用，从而增加肾小球滤过率，抑制肾小管对钠离子的重吸收，起到排钠利尿，改善心、肾功能的作用［1］。(2)心力衰竭患者由于肾上腺皮质缺血缺氧而导致肾上腺皮质功能减退，致使对利尿剂产生不反应现象，应用糖皮质激素可改善肾上腺皮质缺血状态，使血皮质醇浓度升高，重新唤起机体对利尿剂的良好反应。(3)严重心力衰竭患者，体内醛固酮和抗利尿激素可显著升高，糖皮质激素有对抗垂体后叶素的作用，可减少抗利尿激素的分泌，并抑制垂体前叶的功能，使醛固酮分泌减少，从而增强利尿效果。(4)糖皮质激素对于肾脏血管有着扩张作用，这种作用可能与糖皮质激素增加肾血管内一氧化氮 (NO)的浓度有关［3］。它能够降低入球小动脉和出球小动脉的阻力，从而增加肾小球血流量，增加肾小球滤过率，改善肾功能，从而使血浆β2－微球蛋白水平降低。

本研究对重症心力衰竭患者短期应用中等剂量糖皮质激素进行治疗，在患者治疗期间对糖皮质激素常见的不良反应进行了监测，未发现患者出现骨质疏松、自发性骨折甚或骨坏死(如股骨头无菌性坏死)、各种感染、胃十二指肠溃疡、消化道大出血等严重副作用，对于患者血压、血糖、血脂的监测也未发现明显影响。

本研究也存在许多不足之外。第一，本观察纳入病例数较少;第二，糖皮质激素的合理剂量、持续应用时间、长期疗效和激素应用的副作用尚待进一步研究。今后我们将进一步扩大研究的样本例数，并观察糖皮质激素在重症心力衰竭患者治疗中的中长期效应及其对于患者预后的影响。

总之，本临床研究初步表明，在重症心力衰竭患者中，在常规治疗基础上短期应用糖皮质激素可明显改善患者的心、肾功能［9］，并且见效快，不良反应少，在严格掌握适应证并且对患者病情进行严密监测情况下，糖皮质激素可能是我们辅助治疗重症心力衰竭的一个有效手段。

1 Liu C，Guan J，Kang Y，et al.Inhibition of dehydration－induced water intake by glucocorticoids is associated with activation of hypothalamic natriuretic peptide receptor－ A in rat［J］.PloS One，2010，5:e15607.

2 Liu C，Liu G，Zhou C，et al.Potent diuretic effects of prednisone in heart failure patients with refractory diuretic resistance［J］.Can J Cardiol，2007，23:865 －868.

3 Liu C，Chen H，Zhou C，et al.Potent potentiating diuretic effects of prednisone in congestive heart failure ［J］.J Cardiovasc Pharmacol，2006，48:173－176.

4 中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会.慢性心力衰竭诊断治疗指南 (2007) ［J］.中华心血管病杂志，2007，35(12):1076－1095.

5 范文茂，刘向阳，李爱华.心力衰竭患者心房纤颤与血浆脑钠肽水平的相关性研究［J］.实用心脑肺血管病杂志，2010，18(6):746.

6 董哲，张仁汉.老年心力衰竭误诊19例分析［J］.中国误诊学杂志，2010，10(12):2897.

7 Shimpo M，Morrow DA，Weinberg EO，et al.Serum levels of the interleukin－1receptor family member ST2 predict mortality and clinical outcome in acute myocardial infarction ［J］.Circulation，2004，109:2186－2190.

8 金争鸣，胡晓晟，陈君柱，等.慢性心力衰竭患者早期肾损害的临床研究［J］.中华内科杂志，2005，44(4):262－264.

9 Francis G.Acute decompensated heart failure:the cardiorenal syndrome［J］.Cleve Clin J Med，2006，73(Suppl2):S8－13，S30－33.