二甲双胍联合炔雌醇环丙孕酮治疗75例多囊卵巢综合征所致不孕的临床观察

段彩菊

（重庆协和医院妇产科 400039）

因排卵障碍引起的不孕患者中约1／3患有多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS），PCOS患者即使能够受孕也极易流产［1］。PCOS的临床表现主要有月经紊乱、多毛、肥胖、不孕及胰岛素抵抗，腹部B超检查显示卵巢呈多囊改变。本研究采用二甲双胍联合炔雌醇环丙孕酮治疗PCOS不孕患者，并观察其对患者排卵的影响。现将研究结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2008年6月至2011年5月于本院门诊就诊的75例PCOS不孕患者，均符合2003年鹿特丹PCOS诊断标准；不孕时间2～7年，平均（3.2±1.5）年；年龄23～35岁，平均（22±3.6）岁；男方精液均正常；其中，原发不孕43例，继发不孕32例，无其他不孕因素，按单、双号随机分为A、B两组。治疗前两组患者血清促黄体生成激素（luteinizing hormone，LH）、促 卵泡成熟激 素 （follicle－stimulating hormone，FSH）、LH／FSH比值、睾酮及胰岛素等水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。连续观察3个周期。

1.2 PCOS诊断标准 诊断依据2003年鹿特丹PCOS诊断标准：（1）稀发排卵或无排卵；（2）临床症状和（或）实验室检查提示高雄激素血症；（3）腹部B超显示每侧卵巢内有直径为2～9mm的卵泡10～12个和（或）卵巢容积不低于10mL，同时排除其他原因（如下丘脑性闭经、皮质醇增多症、特发性多毛症、雄激素分泌性肿瘤以及服用外源性雄激素等）导致的无排卵高雄激素血症及胰岛素抵抗。

1.3 治疗方法 A组患者于月经周期内或黄体酮撤退性出血第5天口服炔雌醇环丙孕酮片，1片／次，1次／d，21d为一疗程，共用3个疗程，每个疗程间隔7d重复用药。同时口服二甲双胍片，500mg／次，3次／d，连服3个月经周期。第4个治疗周期开始促排卵，于月经周期第5天肌内注射人绝经期促性腺激素（human menopausal gonadotropin，HMG），75U／次，1次／d，共5d。于月经周期第10天B超监测排卵，若卵泡直径大于或等于12mm，则于2日后复查B超，卵泡直径增大超过2mm时，则仍肌内注射HMG，75U／次，1次／d，隔日复查B超；若卵泡直径小于12mm或监测卵泡直径大于或等于12mm的2日后复查B超，卵泡直径增大不超过2mm，则肌内注射HMG，150U／次，1次／d；卵泡直径大于或等于18mm时，则肌内注射人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin，HCG）10 000U。指导患者性生活。常规口服黄体酮胶丸，100mg／次，2次／d，以促进黄体功能（若卵巢直径不低于5cm或超过3个卵泡的直径不低于18mm，则酌情肌内注射HCG 5 000U，并停服黄体酮胶丸，以防卵巢过度刺激综合征的发生）。B组患者不采用二甲双胍联合炔雌醇环丙孕酮治疗而直接促排卵，其促排卵方法同A组。

表1 A、B组患者血清激素水平的比较（±s）

表1 A、B组患者血清激素水平的比较（±s）

＊：P＞0.05，与B组治疗前比较；＃：P＜0.05，与同组治疗前比较。

组别 LH（U／L） FSH（U／L） LH／FSH比值 睾酮 （nmol／L） 胰岛素 （mIU／L）A组（n＝38）治疗前 13.1±5.6＊ 4.5±2.3＊ 2.8±0.5＊ 2.3±0.7＊ 12.9±6.8＊治疗后 6.2±1.5＃ 5.8±2.1＃ 1.4±0.3＃ 1.3±0.2＃ 8.5±3.6＃B组（n＝37）治疗前 13.2±6.2 5.1±2.1 2.8±0.3 2.4±0.4 15.0±6.5治疗后12.8±5.9 5.0±2.0 2.4±0.2 2.3±0.5 14.1±6.1

1.4 相关指标的测定 A组于口服二甲双胍及炔雌醇环丙孕酮前及服药后3个月在月经周期或黄体酮撤退性出血第3天采用电化学发光法检测患者血清LH、FSH、睾酮及胰岛素水平。B组于月经第5天或安宫黄体酮撤退性出血第3天采用相同方法进行上述激素的检测。

1.5 排卵标准 肌内注射HCG 10 000U，36h后B超检查示优势卵泡消失或缩小，形态改变，壁皱缩或卵泡内出现不规则回声，伴或不伴有后穹隆积液，基础体温连续升高（≥36.8℃）不少于10d提示为排卵。

1.6 妊娠判定 对排卵后基础体温高温相（≥36.8℃）持续不少于18d的患者进行尿妊娠试验，阳性者判定为生化妊娠；尿HCG阳性且B超提示宫内孕囊及原始心管搏动者为临床妊娠。

1.7 统计学处理 应用SPSS15.0软件进行统计分析，计量数据用±s表示，组间比较采用t检验，率的比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

A、B两组用药前基础激素水平差异无统计学意义。A组患者在二甲双胍联合炔雌醇环丙孕酮治疗3个月后，其激素水平有明显改善，治疗前、后血清激素水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。A组的排卵率、妊娠率较B组高（P＜0.05），而流产率较B组低（P＜0.05），见表2。

表2 A、B组患者3个月促排卵方案的疗效观察

3 讨 论

PCOS是一种发病多因性、临床多态性综合征，高雄激素血症及持续性无排卵为其临床特点［1－2］。PCOS所致不孕主要与胰岛素抵抗、高雄激素水平及高LH水平导致的卵泡发育抑制及排卵功能障碍有关。高胰岛素血症可引起高雄激素血症，高雄激素血症在PCOS的发病过程中发挥重要作用［3］，一方面，因为卵巢内雄性激素水平升高，抑制了卵泡的成熟而不能发育成优势卵泡，导致多个闭锁卵泡的产生，进而导致卵巢呈多囊性改变；另一方面，因为雄性激素水平升高，导致下丘脑－垂体－卵巢轴功能紊乱，从而引起一系列改变，形成雄性激素的不断增加，产生持续无排卵的恶性循环。有研究显示高胰岛素血症可影响卵泡内颗粒细胞的功能卵泡发育，阻碍卵泡发育及其优势化，使颗粒细胞过早进入分化状态而使其增殖停滞，不能发生排卵［4］。PCOS患者流产的原因包括：（1）LH异常可引起未成熟卵泡排卵，而未成熟卵子不能受精，即使受精，也不能正常发育；（2）雄激素分泌的增加使雌激素分泌紊乱、黄体功能不全及子宫内膜异常；（3）高胰岛素血症可直接损害卵子和早期胚胎；（4）子宫内膜前列腺素合成异常［5］。

枸橼酸氯米芬可促进排卵，是治疗PCOS不孕的传统方法。部分患者对枸橼酸氯米芬治疗不敏感，需加大剂量，而当枸橼酸氯米芬剂量超过150mg／d时，不但不能提高排卵率，反而可导致患者枸橼酸氯米芬抵抗；枸橼酸氯米芬还可导致子宫内膜发育不良、宫颈黏液质量改变而影响妊娠率［6］。本研究促排卵治疗采用HMG联合HCG的方案以提高排卵率及妊娠率。

二甲双胍为胰岛素增敏剂，可提高组织对胰岛素的敏感性，它通过促进肠道及外周组织（如肌肉）对葡萄糖的吸收、利用，减少肝糖原异生，促进糖的无氧酵解，在受体后水平提高胰岛素敏感性，从而缓解胰岛素抵抗所致的代谢性高胰岛素血症［7］。临床上采用这类药物对PCOS的治疗已取得了满意的疗效［8］。

炔雌醇环丙孕酮片中的醋酸环丙孕酮与双氢睾酮可竞争双氢睾酮受体，从而抑制5α－还原酶活性，加快睾丸酮的清除，抑制下丘脑促性腺激素释放激素（gonadotrophin releasing hormone，GnRH）分泌的频率和幅度，使垂体LH分泌降低，并抑制促性腺激素而减少卵巢源性激素的生成，促进月经周期规律的恢复［9］。二甲双胍与炔雌醇环丙孕酮联合应用可降低患者雄激素和胰岛素水平，增强疗效［10］。

本研究表明二甲双胍与炔雌醇环丙孕酮具有协同作用，能有效降低血清LH、睾酮及胰岛素水平，纠正PCOS代谢紊乱，使体内激素水平趋于正常，为重新建立周期性卵泡发育及促排卵做好准备，为HMG联合HCG促排卵创造良好条件，从而提高PCOS不孕患者的排卵率及妊娠率，降低流产率。

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