支气管哮喘发病机制中细胞因子作用的研究

雷永红

(广西省南宁市第三人民医院 广西南宁市 530003)

1 前言

支气管哮喘是比较常见的一种慢性呼吸道疾病，到目前为止其发病机制尚未得到明确阐述，普遍接受气道阻塞，气道高反应易收缩，过敏和气道炎症以及遗传易感有关[1-3]。认为支气管哮喘是由肥大细胞、嗜酸粒细胞和T淋巴细胞等免疫活性细胞与其分泌的细胞因子共同参与作用的气道慢性炎症。也有人认为是个体的先天免疫系统对病毒或过敏原反应出现异常而导致的一种慢性病[3]。而细胞因子作为免疫活性细胞中的效应因子，其免疫调节作用在哮喘发病机理中处于重要地位[1]。现将细胞因子在哮喘发病原因中的作用作简单阐述，为相关学者进行相关研究提供参考资料。

2 相关细胞因子

2.1 IL-4细胞因子

IL-4是由TH0细胞产生，诱发引导TH0细胞转化为TH2细胞(TH0、TH1和TH2细胞为T细胞亚群)，并且促进TH2细胞释放IL-4。TH2细胞可以通过旁分泌和自分泌IL-4因子，逐渐发展成熟后释放多种IL[4]。IL-4是B细胞的生长因子，其作用在B淋巴细胞上，刺激B淋巴细胞产生免疫球蛋白E(IgE)；IL-4还可通过B细胞对T细胞的抗原提呈作用，促进IgE介导体液免疫应答，也就是由免疫球蛋白M(IgM)转变为免疫球蛋白E(IgE)，从而引诱哮喘疾病的发生。

2.2 IL-5细胞因子

IL-5是由EOS、肥大细胞和TH2细胞产生，具有选择性刺激EOS增殖、募集、浸润、迁移到呼吸道并释放出某些细胞毒性蛋白，如阳离子蛋白(ECP)、主要碱性蛋白(MBP)和炎性介质，如血小板活化因子(PAF)、白三烯(LT)，从而引起气道上皮细胞发生损伤以及气道高反应[5]。IL-5可使EOS持续浸润气道，杯状细胞增生，上皮细胞增多，导致局部胶原沉积等改变。IL-5并能协同IL-4刺激B细胞产生IgE，引起速发相哮喘疾病反应，进而促进B细胞分化，然后在IL-6的作用下，刺激分泌型IgA的分泌，分泌型IgA介导EOS脱颖粒，从而介导迟发相哮喘反应。在IL-5因子的很多功能中，通过抑制EOS发生凋亡从而延长EOS存活时间的功能引起了人们的关注和重视。因IL-5能对气道炎症部位EOS活性和侵润调节起到重要作用，所以IL-5成为筛选新型的抗哮喘疾病药物的一个重要靶点，从而使抗哮喘疾病药物的研究目标变为能抑制IL-5生成、阻止IL-5受体表达以及活化、寻找相应配体拮抗剂来治疗哮喘，将为哮喘治疗提供一个新的途径[6]。

2.3 IL-8细胞因子

IL-8是近年来发现的中性粒细胞趋化因子和活化因子，多种细胞如肺泡巨噬细胞、支气管上皮细胞、内皮细胞以及中性粒细胞均能合成释放IL-8，IL-8引起气道反应性增高致哮喘发作的机制可能包括[7-8]：趋化T淋巴细胞、中性粒细胞及EOS在气道黏膜的聚集；具有组胺释放因子的作用；增加呼吸膜渗透性。研究已证实，IgE水平升高是哮喘患者的重要血清学特征，IL-8可促进IL-4分泌，刺激B细胞合成释放IgE，导致血清IgE水平升高，IgE与效应细胞表面受体结合后活化肥大细胞，进而释放炎症介质，趋化EOS等在气道表面聚集、活化，并释放细胞毒性蛋白，导致支气管黏膜上皮细胞损伤脱落，并能引起气道黏膜下微血管通透性增加，增加气道粘液分泌。聚集至气道的EOS和中性粒细胞又能分泌IL-8，形成循环通路，导致和加重哮喘的发生。

2.4 IL-10细胞因子

IL-10是近年发现主要由调节性T淋巴细胞分泌的具有抗炎作用的细胞因子，亦称细胞因子合成抑制因子，抑制T细胞、EOS、NK细胞、B细胞和肥大细胞产生前炎症因子和趋化因子。IL-10通过抑制EOS表达CD40而发挥抗过敏效应[9]，加速EOS凋亡。邵莉[9]和Walker C[10]等研究表明哮喘患者血清和支气管肺泡灌洗液中IL-10因子含量明显比正常对照组的IL-10含量低。IL-10主要对支气管哮喘气道炎性变化发展的几个重要环节起着负调节作用[11]:①阻止抗原提呈：IL-10对气道炎症细胞在抗原物质诱导下发生的表达功能均起到较强的阻碍作用，从而控制抗原提呈。②诱导T细胞无效应：IL-10可阻止T细胞受体介导的CD4+T细胞的活化，以IL-10处理T细胞，会导致持久的抗原特异性T细胞无效应[9]。③直接控制哮喘病人气道重要炎性细胞，并对单核细胞、EOS以及肥大细胞释放的细胞因子起到直接阻碍作用；提示哮喘患者IL-10分泌减少，可能是导致或加重气道炎症的原因之一。

2.5 IL-13细胞因子

IL-13主要由活化TH2细胞产生，活化的单核细胞、CD8+细胞、B细胞等也可分泌少量的IL-13，IL-13与哮喘的关系已有报道[12-14]，IL-13是重要的B细胞刺激因子，可诱导B细胞活化、分化使其活性提高，产生免疫球蛋白类别转换，合成IgE参与I型超敏反应。IL-13还可直接促进IgE合成，促进EOS与气道上皮黏附，导致气道慢性过敏性炎症反应。因此，认为IL-13是一种能促进IgE生成的细胞因子，但其作用相对于IL-14较弱。另外IL-13和IL-5一样延长EOS寿命，抑制其凋亡，且呈浓度依赖关系，IL-3可通过EOS炎症细胞聚集，直接和间接诱导AHR，表明IL-13对哮喘迟发型反应以及气道反应性炎症起着十分重要作用。IL-13缺如时，即使存在有大量的IL-4及IL-5明显气道EOS浸润，AHR亦不能产生。提示以IL-13为靶点的干预措施可能会对哮喘患者产生有益的治疗作用。

2.6 TNF-α因子

TNF-α是巨噬细胞分泌产生的肽类炎症介质，是哮喘炎症过程中关键的重要启动因子，是气道中强的刺激剂，可诱导产生一系列细胞因子。TNF-α参与气道炎症反应是通过作用在呼吸道血管内皮细胞增加粘附分子(ICAM-1分子)的表达，促进IL-1和IL-8、PAF等释放，从而刺激炎症细胞游走、黏附以及侵润，引起炎症反应。近年来，很多研究表明在哮喘病人的痰液、组织活检以及支气管肺泡液中均能检测出较高水平的TNF-α，它极有可能引起AHR。TNF-α因子能促进内皮素-1分泌增多，推动平滑肌收缩增殖，其可能是参与AHR以及气道重构的关键机制之一，为此有学者在研究TNF-α与哮喘病的生物作用，并制备拮抗药物用于治疗哮喘病[15]。

3 结束语

综上所述，通过研究细胞因子在哮喘疾病中产生的作用，可以看出多种细胞因子均参与了哮喘疾病发病过程[11]。这些细胞因子的研究结果给临床医学治疗支气管哮喘疾病提供了特异性靶点，也提示了对抑制和逆转哮喘有关炎症反应的可靠信息。因此，研究细胞因子产生的作用以及相关治疗方法对研究防治哮喘疾病的新型药物能起到一定的帮助作用。

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