亚健康实验诊断和检验医学研究领域拓展

刘 辉

(大连医科大学检验医学院，辽宁大连 116044)

亚健康实验诊断和检验医学研究领域拓展

刘 辉

(大连医科大学检验医学院，辽宁大连 116044)

当前，临床医学诊断仍以临床表现和病理观察为中心，检验医学的发展还没有达到能构建新的、以疾病发生的分子机制为基础的疾病诊断体系。而在健康评估，疾病预防和医学预测等很少有特征性临床表现信息的领域，检验医学发展很快，在这些领域中检验医学的发展将促进临床诊断的发展，使医学全面地从经验走向科学。

实验诊断;亚健康;预防医学

检验医学是指采用实验的方法(主要指采用理化分析和生物学实验的手段)获取人体信息，进而对疾病做出诊断的科学。一般认为实验诊断是临床医师应该掌握的基本技能，但随着科学技术的发展，有关实验诊断技术对实验者的技能提出了特殊的要求，逐渐出现了以主要从事医学实验工作的技术人员，并形成了辅助临床医师完成实验工作的专业团队，随之产生了医学检验技术门类，其本身侧重于技术的改进和发展，为临床医师服务。

近年生物技术公司不断壮大，复杂的检验技术趋向于标准化和自动化，医学检验技术的发展已由生物技术公司为主导，而有关实验操作已很少受操作者的经验和技术水平的依赖。与此同时也产生了大量的新实验和新指标，对这些实验信息的解释又需要新的专业知识和技能，这样一来，诞生了以实验信息解释和诊断疾病为核心内容的新的学科——检验医学(laboratory medicine)。

检验医学的内涵就是利用实验为手段获取人体信息，诊断疾病。与临床诊断比较，其优势在于诊断结果客观、量化、早期(能在临床症状出现之前做出诊断)并能阐述发病机制，其学科外延包括:方法学研究、新指标的研发和评定以及实验结果组合信息解释等。

现代医学的发展，使对疾病的诊断逐步从依靠经验的主观判断，向依靠实验室检测指标提供可靠的筛检或确诊的客观依据转变。这些实验室指标对躯体各个器官功能或内环境都能够进行定性或定量的评价，从而促使临床医学从以经验为主导向以科学为主导发展，检验医学成为临床医学发展的基础和支撑学科。

现代社会，人们对自身健康高度关注，表现为参加健康体检的人数和进行专业健康体检的机构持续增多，就实验诊断医学而论，对利用实验诊断指标所提供的信息对健康状况和程度进行评估的研究相对薄弱。

亚健康状态(ill-health，又译:medically unexplained symptoms或 sub-optimal health state)是指健康和疾病的中间状态［1-2］。亚健康状态没有明显的或特异的临床表现，有关实验室检查多在正常参考范围内，因此由亚健康状态所释放出来的信息较少或较弱，实验指标因亚健康所致的小幅度变化可能是少有的或唯一的可量化的信息来源。显然，对此深入研究，提取有效信息作为亚健康状态的实验诊断指标，在疾病发生的前期或早期发出定量或半定量的预警信号，对防控疾病和提高健康水平具有重要的作用和意义。

1 亚健康的实验诊断定义

作为群体诊断，若某一群体、某一检测指标的均值在该检测指标参考范围的1个标准差和2个标准差之间，则认为该群体处于亚健康状态［3-4］。群体间比较消除了遗传因素和生物波动对检测指标有影响，其均值向病理方向的波动应该是轻度病理生理反应。

作为个体诊断，遗传因素和生物波动对检测指标的影响。有文献报道，不同指标因遗传因素和生物波动而产生的波动方向呈随机分布［5］，这意味着采用同类意义的多项指标联合检测有助于消除遗传因素和生物波动的影响，实现亚健康的实验诊断。

当前亚健康的诊断主要依靠观察、会谈、经验、心理测验与健康量表评定等方法，尽管人们对亚健康的危害早有认识，但由于缺乏客观的判断标准，导致对亚健康状态无法及时判断，其科学性经常遭受质疑，亚健康的实验诊断定义增强了亚健康诊断的科学性，使研究对象明确，突破了亚健康研究的瓶颈。

2 健康的维度与亚健康的实验诊断

世界卫生组织把健康定义为:不仅是没有疾病或虚弱，而且要生理、心理和社会功能保持完好状态［6］。也就是说，健康的概念不是一个维度，这给亚健康的实验诊断带来困难，因此，亚健康的实验诊断不得不做一个假定，即某一与健康有关的实验指标的变化都是由于不良的生理、心理、社会和环境因素作用的结果，若实验指标处于良好状态，这说明该个体不但生理状态正常，而且其所处的心理、社会和环境状态也是良好的或该个体已经适应了当前的心理、社会和环境状况。其基本根据是:疾病从开始到潜伏，从潜伏到发作是一个量变到质变的过程，在这一过程中，人体各个器官和系统的功能也是逐步受到影响的，因此各项实验室检测指标的改变也是渐进性变化的，且随着疾病的发展有愈演愈烈的趋势，若某一实验指标向疾病方向变化，其患病的可能性将增大。

自20世纪70年代生物-心理-社会医学模式的提出，心理社会因素和不良生活方式对健康的影响逐渐受到人们的重视。躯体健康即人体生理上的健康，主要指人体结构完整和生理功能正常，这就要求人体每个器官及各系统能够发挥正常的功能，各系统之间能够协调作用，从而保持机体生理功能的正常发挥，达到躯体的正常健康状态。反之，当躯体各器官和系统的功能在“各种因素”的影响下发生改变时，躯体就不再是健康状态，甚至进一步产生疾病。现代社会，“各种因素”大致可以归纳为社会心理应激(压力)、过度营养、环境和衰老。

人体的健康状况大多都可以通过数据表现出来，这些数据就是健康指标，常见的健康指标有:体温指标、脉搏指标、血压指标、心率指标、呼吸指标、体重指标及各项实验室检测指标等，而这些躯体健康指标的意义并不是单独孤立存在的，很多时候需要我们进行综合的分析和总体的评估，而通过这些指标可以得出对躯体健康情况的评价。一般的健康情况的评价主要利用这些指标排除有关疾病对健康状况做出评估，但亚健康实验诊断主张对健康状态做出多维度的量化的评价，对疾病的发生做出预警。

2.1 应激与临床实验指标变化

应激是机体受到各种有害因素刺激后所做出的一系列广泛而复杂的防御反应。机体主要是通过下丘脑─垂体─肾上腺皮质系统(HPA)和交感-肾上腺髓质系统(SAM)分泌的应激激素来调节并完成对应激的适应。当面临应激源作用时，机体常常以增加自身组织器官功能负荷或者消耗自身防御机制为代价，对抗应激反应所导致的内环境改变。当应激过于持久或强烈，超过了机体自身调节范围，就会引起神经、内分泌、系统功能的紊乱，机体做出的应激反应从良性应激向恶性应激转变可以看作机体由健康向疾病前驱状态的转变过程，因此，如果能够适时地捕捉到在上述应激反应链条上的信息，将有助于对机体所处的状况做出评估。

由于人群应激混杂因素多，可控性差，因此从制备应激动物模型，包括制备类似于人类心理性应激的动物模型开始筛选和验证有关指标［7-10］。之后将工作推进人群研究，对不同类型的应激人群、不同种类的常用临床实验指标进行了系统地观察;如中性粒细胞计数和C反应蛋白是系统炎性反应的典型标志，空腹血糖升高(在参考范围内)是应激所致肝糖原动员的标志。上述反应机制各不相同，但如果反应方向趋同(升高)，互相印证，可以说明应激状态，显然系统性炎症和器官功能消耗是疾病前趋状态的病理生理过程，利用有关实验指标指示亚健康状态理论依据较为充分。中性粒细胞计数、血糖和C反应蛋白构成的应激评估系统可以成功显示职业应激。IT工作者和医务工作者、初期服刑人员和24 h睡眠剥夺者显示处于应激状态［4，11］。表明通过研究应激与临床实验指标变化的关系，有可能对应激状态做出客观的评估。

2.2 过度营养的评估

过度营养是现代社会普遍存在的健康问题。过度营养可以通过血脂检测做出客观评估。血脂中主要成份包括胆固醇和甘油三脂，脂类物质在血浆中必须与蛋白质结合形成脂蛋白才能溶解于血浆中，随着血液到达机体的各个组织器官。血浆脂蛋白分为高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白和乳糜微粒。血脂异常被视为糖尿病和心脑血管疾病的重要危险因素，也是过度营养的主要标志［12-13］。

2.3 衰老和脏器功能的评估

衰老是生物界的普遍现象，多细胞生物机体由受精卵开始，通过分裂分化形成具有不同功能的细胞，这些细胞从产生开始，经过一定的生长发育过程，就必然走向衰老，直至死亡。大量细胞的衰老死亡，再加上新细胞产生量的减少，最终导致个体衰老。因此，衰老是一种增龄变化，是多因素协同引起的生命渐趋弱化的过程，可引起生理功能相应减弱，适应能力和抵抗力下降等综合表现，可以作为亚健康判定的维度。

人类老化的进程可以用测定的指标来判断，通常所指的“年龄”，习惯用出生年月日来计算，称之为“日历年龄”。但日历年龄只不过是个体所经历的时间，不能完全说明个体衰老程度。在正常成年人主要脏器生理机能随年龄变化规律的基础上，需要建立起综合性的定量数学模型来描述衰老过程，这种综合生理机能标准的年龄称为生物学年龄。

生理功能主要包括:心血管系统、肺功能、肾脏功能、肝脏功能等，有些功能上的改变可以通过血清中一些指标的变化得到体现，如:将肝功能、肾功能有关指标联合可以给出脏器功能的量化(0～100分)结果［3］。也有文献报道将腰围作为计算生物年龄的指标［14］。生物学年龄是一种客观的衡量人体老化度的指标。

2.4 机体受环境因素影响程度的评估

机体受环境因素影响主要指机体所处的环境中空气、土壤和水的质量对机体所造成的影响。这种影响具有典型的慢性累积效应，受影响者不易察觉，通过检测受试者标本的实验指标可以对这种慢性累积效应做出客观的评估。主要采用环境代谢组学的方法，通过组群指标分析，研究生物体整体或组织细胞系统受环境影响的动态代谢变化，目前尚未找出简单有效的指标，但发现受试者在不良环境中的暴露时间比环境中对健康有害的物质量更为重要，因此可以用当地年龄、性别死亡资料推算环境对健康的危害。

2.5 机体健康水平的综合实验评估

如前所述，亚健康实验评估需检测多组多群指标，而综合评估需要把多组多群指标凝集到一个维度，这样对多组多群指标的权重就成了问题，不同的权重可以有不同的结论。就健康评估而言，多个同类指标，如表示多个应激的指标，其目的是为了消除遗传因素和生物波动对指标的影响，减少检测误差的影响，所以应该采用中位平均值法;而对于不同维度的评估结果，如:应激、过度营养、脏器功能等，应取成绩最差(最不利于健康)的维度结果作为总体健康的评估结果，因为各个维度对健康的影响具有相对的独立性并且不具有互补性。

3 检验医学研究和应用领域的扩展

检验医学主要是利用实验室指标在疾病中的变化规律对疾病做出诊断，在健康体检中主要也是利用这些指标排除有关疾病对健康状况做出评估。现代医学的发展对检验医学提出了新的要求，其特点是由以治疗疾病为主向以预防疾病为主发展，医疗工作重点前移和下移已经成为当今世界医学工作者的共识。在疾病发生的前期或早期发出预警信号可能是检验医学未来研究和发展的重要方向。

3.1 健康水平实验评估

检验医学有可能使传统的以检查疾病为目的的体检，发展成以发现和警示亚健康状态为目的的健康量化评估，为疾病预防，特别是慢性病的预防提供简便有效的方法和干预措施。因为在亚健康阶段机体多无器质损伤，通过休息，依靠机体的自我恢复功能，其病理生理状态大多可以逆转、停止或减缓。亚健康实验评估的应用价值还在于:只要有某一历史时期，某一地区或某一职业等代表人群的血清，就可以对相应的躯体健康状况做出客观的评估(0～100分)，这是其他方法所做不到的。

3.2 环境对健康影响的评价

环境对健康的影响主要是通过可能有害物大剂量染毒观察，其准确性受到质疑。环境代谢组学以机体代谢指标变化评估机体所处的环境中空气、土壤和水的质量。代谢组学的研究方法通常有两种方法。一种方法称作代谢物指纹分析，采用液相色谱-质谱联用(LC-MS)的方法，比较不同血样中各自的代谢产物以确定其中所有的代谢产物;另一种方法是代谢轮廓分析，研究人员假定了一条特定的代谢途径，并对此进行更深入的研究。其研究将有助于解决环境对健康影响的评价问题。

3.3 程序化发病

程序化发病理论认为，疾病(主要指慢性病)的发生是基因显性表达的结果。假定人的寿命无限长，随着时间的推移，在生命的各个阶段将发生各种疾病，而具体何时发病、发生何种疾病主要是由每个人不同的基因组多态性所决定。需要指出的是这类慢性疾病大多需要有外界因素与遗传因素相互作用才能发病，如果没有致病的外界危险因素，遗传基因将不起作用，比如近视，如果没有用眼疲劳近视可以不发生。因此，检验医学将个体遗传对某一疾病的易感性以年龄坐标进行分析［15-16］，指出某一个体的某一早发疾病，进而有针对性地控制该疾病的危险因素。

3.4 疾病前驱状态

疾病前驱状态(pre-disease phase)是指疾病，主要是慢性疾病在出现临床症状前的阶段［4］。血脂异常可以视为心血管疾病的前驱状态。疾病前驱状态没有临床症状，在临床表现上很少能释放有用的信息，实验指标可能是少有的信息来源。由复杂原因所致的慢性疾病，尽管致病原因复杂，但其发生和发展呈渐进性，在这一过程中，人体各个器官和系统的功能也是逐步受到影响的并遵循共同规律，因此，检验医学将是解决判定疾病前驱状态的主要途径。

亚健康状态是以理想的健康状态为基准对健康状态进行评估;疾病前驱状态是以疾病为基准对健康状态进行评估，亚健康状态可以视为疾病前驱状态，两者有联系又有区别。

3.5 疾病终末期和存活时间的判定

疾病终末期是指疾病向死亡发展的不可逆转的阶段，这一阶段的判定对医学决策十分重要。目前类似判定多借助临床症状，由医生综合判定得出［17-20］，临床医生在对疾病终末期做出判定时受外界因素干扰多，目前已出现完全由实验指标构成的判别模型。尽管导致死亡的疾病不同，但疾病终末期实验指标的变化轮廓基本相同，越趋近死亡，相同程度越高，这是实验诊断对疾病终末期和存活时间判定的基础［21］。

3.6 药物治疗效果预测及个体化治疗

药物治疗效果预测取决于两个方面，第一是准确用药，第二是药物在体内的代谢动力学。从分子水平上讲，各类疾病都存在异质性，近年兴起的靶向药物治疗就是针对疾病在分子水平上的异质性，这就需要精细的实验诊断，指导靶向药物治疗，精细的分子实验诊断应该走在靶向药物治疗的前面。

由于个体基因的差别，药物在每个人体内的代谢差别很大，药物代谢能力基因的研究和检测将有助于问题的解决，从而实现个体化治疗。这看上去是药学问题，实质是检验医学问题，因为药物代谢能力基因也是对外界有害物质解毒基因，它可以解释不同个体对致病危险因素敏感性的差异，如果全面掌握这类代谢基因，就可做出某一个体对某类致病危险因素敏感性的诊断。

4 检验医学面临的问题和解决途径

当前，临床医学诊断的做出仍以临床表现(症状与体征)和以病理为中心，需要注意的是，影像学诊断、病理诊断只是改变了观察方式，其本质仍然是基于观察者的经验作出判断，使临床医学仍然没能摆脱以经验为主导的发展模式。显然，检验医学的诊断(除外形态学诊断)与临床诊断或病理诊断不能完全吻合。在这种形势下，检验医学的诊断反而遭到质疑，影响其发展。要解决上述问题，必须构建以实验诊断为中心，以疾病发生的分子机制为基础的新的疾病诊断体系，然而检验医学的发展现状还远没有达到能构建新的疾病诊断体系的程度，这寄予基础医学研究全面的突破。

在不依赖以临床表现为中心做出诊断的领域，如健康评估等本文所提及的检验医学研究和发展的新领域，所涉及的都以没有临床表现信息为特征的问题，在这些领域可以优先构建以检验医学为中心的评估和决策体系，加强以健康评估、疾病预防和医学预测为目的的实验诊断指标和实验诊断体系研究。在这些领域中检验医学的发展将促进临床诊断的发展，使医学全面地从经验走向科学。

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Healthy evaluation in basis of laboratory indicators and new development of labourtory medicine

LIU Hui
(College of Medical Laboratory，Dalian Medical University，Dalian116044，China)

Clinical diagnosis has still relied on observation of clinical manifestation and pathology until now.The new system of clinical diagnosis in basis of molecule pathogenesis could not be set up in spite of development of labourtory medicine.However，labourtory medicine develop fast in the field that there is little clinical information，such as healthy evaluation in basis of labourtory indicators，primary prevention and preclinical medicine.The clinical diagnosis will profit from development of labourtory medicine in these fields，accordingly，clinical medicine would change from experience to science completely.

labourtory medicine;ill-health;preventive medicine

R446

A

1671-7295(2013)02-0103-05

刘辉.亚健康实验诊断和检验医学研究领域拓展［J］.大连医科大学学报，2013，35(2):103-107.

10.11724/jdmu.2013.02.01

国家自然科学基金资助项目(30770724);辽宁省高等学校优秀人才支持计划项目(LR201014)

刘 辉(1960-)，男，辽宁大连人，教授，博士生导师。研究方向:亚健康实验评估。E-mail:liuhui60@sina.com

2013-01-31;

2013-03-20)