σ-2受体激动剂抑制肿瘤细胞增殖分子机制的研究进展

徐教邦，孔 阳，孙德光，王立明

(大连医科大学附属第二医院普外科，辽宁大连 116027)

σ-2受体激动剂抑制肿瘤细胞增殖分子机制的研究进展

徐教邦，孔 阳，孙德光，王立明

(大连医科大学附属第二医院普外科，辽宁大连 116027)

σ-2受体作为一种膜受体，广泛分布于细胞及各细胞器膜表面，其在肿瘤生物学中的研究价值正得到进一步证实。其在处于高增殖期肿瘤细胞表达量是正常组织细胞的10倍，因此其特异性受体激动剂在肿瘤中更容易通过凋亡或非凋亡手段诱导细胞死亡。σ-2受体激动剂可以激活半胱天冬酶3(caspase-3)依赖的线粒体凋亡通路，但抑制caspase-3并不能完全逆转激动剂诱导的细胞死亡。其影响肿瘤细胞内质网钙离子释放，激活PKC通路，同时诱导细胞产生过多活性氧自由基(ROS)，从而改变溶酶体膜通透性，诱导溶酶体内各种组织蛋白酶泄露和改变溶酶体内部酸性环境，导致保护性自噬泡的形成，而过量的自噬最终导致细胞程序性细胞死亡。不同受体激动剂影响不同细胞周期蛋白的表达，诱导肿瘤细胞凋亡，并把肿瘤阻滞在不同的细胞周期。本文主要对σ-2受体激动剂诱导肿瘤细胞程序性细胞死亡机制进行了综述，加深其在肿瘤中作用的认识。

σ-2受体;肿瘤;凋亡;溶酶体通透化

σ受体作为一类阿片受体于1976年被首次发现，但随后对其功能以及药理学的研究证实，其与作为神经递素或者激素结合点的其他类阿片受体有明显区别。经过30多年的进一步研究，这种跨膜受体分子的作用机制依然不清晰。目前，σ受体不仅被认为是一种调节神经传导过程的中枢神经系统的特异结合点蛋白，越来越多的证据证明，σ受体在调节细胞增殖等方面同样也发挥着重要作用。药理学研究证明，至少存在两种分子特性不同的σ受体亚型:σ-1和σ-2。这两种亚型在中枢神经系统以及周围组织中展现出不同的组织分布以及生理、药理学特性。作为一种跨膜蛋白，σ-1受体分子量为25～29 kDa，约由175个氨基酸组成，其中膜外大约50个氨基酸，膜内约125个，其基因位于9号染色体P13，长7 kbp，有4个外显子，3个内含子;σ-2受体分子量为19～21.5 kDa，不同于σ-1，σ-2型的基因序列尚未被克隆［1］，因此关于σ-2受体的研究多停留在其药理学特性上。

1 σ-2受体与肿瘤

体内外实验均表明，增殖肿瘤细胞中σ-2受体蛋白表达量远高于σ-1［2-3］，其在多种组织及器官如小鼠肝脏、人类乳腺、前列腺、肺、胰腺、卵巢、膀胱等中都有表达，而且几乎所有人类和龋齿类动物肿瘤中都高表达σ-2受体，如黑色素瘤、小细胞和非小细胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、神经纤维肉瘤、胰腺癌等［5］。σ-2受体在高增殖以及高恶性肿瘤细胞中高表达。Nicola Antonio Colabufo等［5］研究表明膀胱癌中，高度恶性σ-2表达水平25～44倍于正常组织，而低度恶性膀胱癌受体的表达水平只为正常的3～5倍。鼠胰腺癌细胞中的表达量是正常组织的10～66倍，结肠癌与肾癌均为正常组织的2～5倍。P∶Q比(proliferating/quiescent ratio)是反映肿瘤增殖情况的重要参数，可用以决定肿瘤放化疗策略，高P∶Q比的乳腺癌细胞株σ-2的表达水平约为低P∶Q比细胞株的10倍左右，而通过缺氧，血清饥饿等手段降低P∶Q比后，σ-2表达水平降低［22］。因此认为σ-2受体可能是反映肿瘤细胞增殖情况的新靶点。

σ-2受体的内源性配体鲜有报道，目前PGRMC1(孕激素受体膜蛋白组分1)蛋白复合体被认为可能是σ-2受体的潜在结合体［6］。同时其人工合成的配体化合物在肿瘤诊断、正电子成像［7］以及治疗中的应用价值得到广泛证实。单独一种药物治疗难以对高恶性肿瘤有效发挥作用，而通过联合应用常规化疗药物如阿霉素等，体内外实验均表明更加有效的抑制肿瘤细胞增殖，且药物毒性更小［8］。Hiroyuki K 等［9］也证明sigma-2 受体激动剂明显增强传统抗肿瘤药物紫杉醇和吉西他滨疗效，明显抑制小鼠胰腺癌模型生长。越来越多的证据表明σ-2受体可能成为肿瘤诊治的一个新的靶点。

2 σ-2受体激动剂干扰肿瘤细胞增殖分子机制

2.1 激动剂与caspase依赖与非依赖途径

Hornick JR 和 Dirk Spitzer等［10-12］对 MCF-7、EMT-6，MDA-MB-435以及多种人类胰腺癌细胞株如BxPC3、AsPC1、Cfpac等应用多种不同σ-2受体激动剂，如 SW43、SV119、siramesine、PB28，caspase-3均被证明表达水平升高，促进肿瘤细胞凋亡，且呈剂量与时间依赖性。σ-2受体广泛分布于线粒体膜表面［13-14］，而应用其激动剂后在电镜下可观察到线粒体膨胀［15］，因此激动剂是否可通过直接作用于线粒体膜表面或者影响其他前凋亡因子，如ROS(活性氧自由基)，从而干扰线粒体内在凋亡通路，尚待进一步研究。

而对成神经细胞瘤细胞株SK-N-SH应用激动剂 CB-64D［16］，以及对 MCF-7 和 SK-N-SH应用激动剂PB-28的实验中［17］，其诱导细胞凋亡但并未见到caspase-3表达水平改变，因此激动剂诱导细胞凋亡可能与激动剂结构、浓度及细胞类型有关。同时应用caspase广泛型抑制剂或caspase-3抑制剂只能部分逆转［18］，或者完全不能逆转上述激动剂诱导的细胞凋亡［10］，因此，σ-2激动剂诱导细胞凋亡不仅依赖于caspase-3的线粒体途径，也是其他caspase-3非依赖途径共同作用的结果。

2.2 激动剂与氧化应激

ROS是生物有氧代谢产生的一类活性氧化物总称，包括超氧阴离子(O-2)、自由基(超氧化物、羟基自由基)和过氧化物(过氧化氢)等，其在细胞内蓄积对凋亡既可以作为作用因子也可作为始动因子。Ostenfeld MS等［11］认为σ-2激动剂诱导多种肿瘤细胞内ROS的蓄积，ROS通过多种途径，包括改变溶酶体膜通透性、诱发细胞自噬等诱导程序性细胞死亡。不同类型的细胞，σ-2激动剂诱导的ROS的升高可以不同程度增加多种前凋亡因子FasL，FasR，Bax和 caspase-2/3，调节 MAPK 通路，增加线粒体内细胞色素C释放，诱导细胞凋亡［10］。而亲脂性抗氧化剂α-tocopherol和N-acetyl-cysteine阻止ROS的产生以及氧化应激反应，从而降低保护溶酶体膜通透性，部分阻断激动剂诱导的凋亡［19］，这些证据表明σ-2激动剂诱导凋亡部分是通过增加胞内ROS实现的。

2.3 激动剂与溶酶体膜通透性

Zeng C等［13］通过荧光探针技术在双光子共聚焦下观察结果表明σ-2受体广泛分布在溶酶体膜表面。其激动剂在多种肿瘤中，如鼠纤维肉瘤(WEHI-S和WEHI-R)和人乳腺癌细胞MCF-7、子宫颈癌HELA和ME-180、胰腺癌Bxpc3和Ascpc1以及对人晶状体上皮细胞都被证明改变溶酶体膜通透性，降低溶酶体膜相关蛋白1/2表达水平，诱发细胞凋亡或自噬［20］。

σ-2激动剂可能通过两种途径改变溶酶体膜通透性:(1)其在短时间内直接结合到溶酶体膜表面，导致反应性的产物在大的溶酶体内累积，而大的溶酶体更容易受到凋亡因素的影响而发生膜的通透化［15，20］。(2)激动剂诱导细胞产生的大量 ROS 小分子，ROS可介导溶酶体通透，使溶酶体内累积大量的铁，自由态的铁可以催化过氧化氢发生Fendon反应生成羟基自由基，羟基自由基攻击溶酶体膜，破坏其完整性，导致溶酶体膜崩解［10］。σ-2受体激动剂诱导的溶酶体通透化显示出一定的“分子筛效应”，只有相对分子量小于一定阈值的分子才能从溶酶体中释放出来，激动剂诱导凋亡细胞中溶酶体组织蛋白酶B、D、L以及LDH被证明释放出来，其释放呈剂量与时间依赖性［11，21］。同时溶酶体通透性的改变影响溶酶体V型ATP酶将细胞浆内的质子不断泵入溶酶体以维持其内部酸性环境(pH≤5)的正常状态，导致胞质酸化［22］。

激动剂导致溶酶体通透化改变，改变溶酶体和胞质的酸性环境，同时释放出来的各种溶酶体蛋白酶，影响了各种胞质蛋白酶体(如钙调蛋白、泛素化蛋白酶)和胞质内相关的蛋白水解酶系统、泛素化蛋白降解系统以及钙调蛋白系统，这些酶可与其他前凋亡相关因子共同作用于线粒体，引起相应的细胞毒性，促进凋亡［23］。而 John R Hornick 等［19］在应用溶酶体pH梯度阻滞剂CMA以及抗氧化剂预处理后再加入受体激动剂，减弱了溶酶体膜溶酶体内荧光标记探针强度减弱，细胞凋亡被部分或完全抑制。

σ-2受体通过溶酶体通路诱导肿瘤细胞死亡发现的意义在于，在经典的死亡通路失活情况下(如P53，bcl-2等)仍能发挥作用，其介导溶酶体膜通透性改变和组织蛋白酶释放入胞浆，这些活性酶的泄漏可诱导非依赖caspase的程序性细胞死亡，是肿瘤治疗的新的途径。

2.4 激动剂与细胞自噬

C Zeng等［18］证明σ-2激动剂在多种肿瘤中都被证明抑制mTOR信号通路，引起自噬标记蛋白LC3-Ⅰ/Ⅱ表达水平升高以及自噬泡的形成，诱发自噬。mTOR作为一种自噬抑制因子，包括两种不同蛋白复合体mTORC1和mTORC2，mTORC1的激活会导致S6K与真核细胞翻译起始因子4EBP1的磷酸化，继而激活细胞内的相关转运蛋白发挥作用，mTORC2通过调节 Akt激酶活性刺激和激活mTORC1。Ostenfeld MS等［15］研究证明 σ -2激动剂抑制mTORC1蛋白复合体的形成，降低S6K和4EBP1的磷酸化程度，诱发自噬泡形成，且自噬泡的增多呈现出时间与剂量依赖性。正常情况下，自噬通过清除错误折叠、突变或者损伤的蛋白质及受损细胞器，避免有害自由基以及突变的发生、限制DNA损伤以维持基因组完整性维持细胞的动态平衡。在肿瘤中，自噬在不同组织器官，以及相同组织器官肿瘤发展的不同阶段，作用均不同，如在肝、胰、乳腺癌尽管癌变前自噬水平各不相同，但在癌变之后其自噬能力均减弱，且肿瘤发展的早期，自噬作为一种保护细胞手段促进肿瘤的发展，而晚期随着营养的缺乏以及细胞供氧量的下降过度的自噬则抑制肿瘤进展［25］。自噬体的外膜与异噬体外膜融合，形成两型体，然后两型体与溶酶体融合，内容物被溶酶体降解，降解产物可被细胞代谢所重复利用，但过度自噬亦会导致细胞非凋亡性死亡［26-27］。

σ-2激动剂诱导的细胞器的破坏可能是激发细胞自噬的主要原因，σ-2受体广泛分布于溶酶体膜表面，其激动剂改变溶酶体膜通透性，使蛋白水解酶泄漏和质子梯度发生变化，溶酶体酸性内环境改变、功能异常，激发细胞通过自噬清除受损细胞器，因此溶酶体的功能障碍诱导自噬泡的形成是一种细胞保护性作用的结果［18］;另一方面溶酶体质子梯度的变化，影响了溶酶体与自噬泡的结合，因此细胞通过提高自噬水平，增强自噬信号传导通路，促进更多自噬泡的形成，同时过多的自噬泡的形成又会诱导肿瘤非凋亡性的死亡［24］。Ostenfeld MS 等［15］通过应用自噬抑制剂3-MA和敲出自噬必须基因Beclin1等药理学和基因手段抑制乳腺癌细胞MCF-7，骨肉瘤细胞U2OS和小鼠纤维肉瘤细胞WEHI-S自噬发生，减少自噬泡的形成，使σ-2激动剂在亚细胞毒性剂量的情况下便可以引起细胞程序性死亡。因此，σ-2激动剂诱导自噬泡的形成在一定程度上作为一种保护细胞的机制存在，通过联合抑制自噬类药物可能是成为治疗肿瘤的有效手段。

2.5 激动剂与细胞质内Ca2+稳态平衡

Ca2+参与调节细胞的增殖、分化和凋亡，是细胞内重要的转导信号，σ-2受体增加神经酰胺和降低细胞内鞘磷脂表达，影响内质网Ca2+通道和激活PKC通路调节组胺释放，干扰肿瘤细胞增殖［17］。在人神经细胞瘤细胞株SK-N-SH中，PB28被证明通过激活细胞内作为药物转运蛋白的P-GP进入细胞内，直接参与阻断通过 inositol 1，4，5-triphosphate受体以及ryanodine受体通路引起的内质网的泄漏［28］。CB-64D同样也被证明通过两种方式引起细胞质内Ca2+的增加:一种是来自内质网泄露在数秒内引起的的短暂增加，另一种是通过线粒体引起胞质内Ca2+水平在数小时内持续性上升。胞质内Ca2+的蓄积导致胞质内ATP浓度以及代谢活性降低，最终导致肿瘤细胞死亡。

2.6 激动剂与细胞周期蛋白表达

不同的σ-2激动剂影响不同的cyclins(细胞周期蛋白)，其诱导肿瘤细胞凋亡并把肿瘤阻滞在不同细胞周期。激动剂抑制细胞外有丝分裂信号通路(如Ras通路)或影响蛋白酶调节的cyclins水解过程，降低cyclinA，B1，D1，E2表达水平以及 RB和cyclin B1的磷酸化程度。因为不同的cyclin干扰不同的细胞周期，如cyclin D主要作用在G1期、cyclin E主要作用于G1-S、cyclin B主要作用于M期［29］，因此WC-26与SV119通过降低cyclin B1/E2表达把肿瘤细胞阻滞在G1期至S期，RHM-138降低cyclin B1表达水平把有丝分裂阻滞在G1期至S期，siramesine降低cyclin B1表达水平，上述四种激动剂均通过降低cyclin D1表达把有丝分裂阻断在G1期［18］。PB28被认为通过下调K+电压门控通道在MCF7和MCF7/MDR细胞株中把细胞周期阻断在G0-G1期［17］。cyclinB1磷酸化程度的降低也抑制了caspase-9磷酸化，从而激活caspase-9，诱导细胞凋亡［18］。

2.7 激动剂与多药耐药

Azzarit A等［17］通过western blotitng与流式细胞仪检测到PB28能够逆转P-GP调节的MCF-7/MDR多药耐药现象，有效杀伤肿瘤细胞，影响MDR-1基因转录，降低P-GP表达水平，且能增加化疗药物阿霉素在细胞内蓄积，增强doxorubicin在多药耐药肿瘤中的效力。除P-GP以外，σ-2激动剂还被证明影响其他耐药相关蛋白如:Akt激酶，bcl-2家族蛋白，葡糖合酶以及鸟嘌呤核苷酸解离抑制因子等［4］。

3 小 结

σ-2受体干扰肿瘤增殖机制还需进一步探讨，尚需大量前瞻性实验进行检验。虽然在多种肿瘤中其激动剂被证明通过多种途径诱导肿瘤细胞死亡，但结肠癌中激动剂诱导TLR-4表达水平升高，而TLR-4升高被证明会诱导抗凋亡受体B7-H1表达增高［30］。同时应用激动剂早期细胞保护性自噬泡的形成，这些说明σ-2受体的存在可能对肿瘤起到杀伤与促进双重作用，激动剂是否会抑制肿瘤增殖可能与激动剂的结构，浓度和细胞类型有关。虽然σ-2的研究结果在一些方面存在分歧，甚至相悖，但其可能成为肿瘤诊治的新靶点，有重要临床指导意义。

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Research progress in the mechanisms of σ-2 receptor agonists inducing tumor cell death

XU Jiao-bang1，KONG Yang1，SUN De-guang1，WANG Li-ming1
(Department of General Surgery，the Second Affiliated Hospital of Dalian Medical University，Dalian116027，China)

［Abstract］As an unique class of membrane receptors，σ -2(Sigma-2)receptors are widely expressed in the organelle membranes and have been proven to be an important protein in the field of cancer biology.σ -2 receptors have been observed 10-fold higher density in proliferating tumor cells than normal cells，which indicate thatσ -2 receptor agonists are more capable of killing tumor cells via apoptotic and non-apoptotic mechanisms.σ -2 agonists can active caspase-3，a key proponent of mitochondria apoptosis pathway，while caspase inhibitor can not completely inhibit the cytotoxicity of σ -2 agonists.σ -2 agonists have been shown to stimulate rapid and transient Ca2+release from endoplasmic reticulum and active the PKC pathway，meanwhile，it can induce tumor cells generate a large amount of reactive oxygen species(ROS)and influence lysosome membrane permeablization，that would lead to a leakage of cathepsins to cytosol and disruption of the lysosomal PH gradient.This disruption is sufficient to active the autophagic signaling，and agonists-induced autophagosome accumulation servers a cytoprotective function at the early time，while excessive accumulation finally lead program cells death.Different agonists may induce cell death by disrupting different cyclins and impairing cell-cycle progression.This article reviews the mechanisms ofσ -2 agonists inducing tumor cells death and helps us further understand the functions ofσ -2 receptor in cancer.

［Key words］σ -2 receptors;neoplasms;apoptosis;lysosome membrane permeablization

G353.11

A

1671-7295(2013)02-0173-05

徐教邦，孔阳，孙德光，等.σ-2受体激动剂抑制肿瘤细胞增殖分子机制的研究进展［J］.大连医科大学学报，2013，35(2):173-177.

10.11724/jdmu.2013.02.20

国家高技术研究发展计划(863计划)项目(2006AA02A309)

徐教邦(1987-)，男，山东东营人，硕士研究生。E-mail:xujiaobang@126.com

王立明，教授。E-mail:wangbcc259@yahoo.com.cn

2012-12-07;

2013-03-08)