血液系统恶性肿瘤患者化疗期间合并侵袭性真菌感染的诊治

（长江大学临床医学院 荆州市第一人民医院儿科，湖北 荆州434000）

目前随着我国医疗技术水平的发展，广泛应用高强度联合化疗，使得患者的长期生存率有了很大的提高。然而随之带来的免疫抑制状态，尤其严重的粒细胞缺乏，却大大增加了患者化疗期间感染的发病率，这在应用广谱抗生素的患者中显得尤为突出。有文献报道，在化疗期间的血液恶性肿瘤患者中，侵袭性真菌感染(invasive fungal infections，IFI）的发病率约占10%左右[1-4]。但由于临床症状的不典型，难以早期诊断，其在化疗病例中的死亡率可高达30%～60%。

1 病原菌流行病学特征

随着临床抗真菌药物的广泛应用，尤其是预防性抗真菌治疗，使得IFI的流行病学已经发生了很大变化，非白色念珠菌的检出率上升，如光滑念珠菌、热带念珠菌等，并且发现耐氟康唑的曲霉菌及念珠菌的比例也在不断增高，尤其是曲霉菌已成为继念珠菌之后的第2位常见真菌病原体，且其中不乏一些耐药的曲霉菌和罕见霉菌[5-6]。Taminori等进行的一项回顾性分析研究中，对456个尸检案例(从2000年至2004年）进行研究，发现54例是侵袭性真菌感染，占总数的11.8%，其中38例是曲霉菌感染，占侵袭性真菌感染70%[7]。2009年欧洲1项关于真菌感染流行病学调查研究显示，侵袭性念珠菌病(Invasive candidiasis，IC）的病死率为28%～59%，侵袭性曲霉菌病(Invasive aspergillosis，IA）的病死率为38%～80%[8]。另外，近年来，一些以往比较少见的菌种例如新型隐球菌、季也蒙念珠菌、浅白隐球酵母菌、奥莫华赤酵母菌等的检出率亦呈逐年上升趋势，临床上需引起重视[9]。

2 高危因素

据国外文献研究表明侵袭性真菌感染的主要高危因素包括：血液恶性肿瘤疾病的种类、严重的免疫抑制状态、器官功能障碍、真菌接触和定植等，其中严重的免疫抑制状态常常与基础疾病未得到有效的控制以及持续和严重的粒细胞缺乏有关[10-12]。丁士华等[13]在683例急性白血病患者合并真菌感染的研究中，发病47例，其中有32例发病时处于粒细胞缺乏中，占发病总人数的68.1%。而宋阿霞等[14]在对血液疾病患者并发侵袭性真菌感染的危险因素研究中，对451例病例、1048个可分析治疗周期应用逻辑回归进行单因素分型，发现粒细胞缺乏期间是IFI的独立危险因素。粒细胞缺乏的程度和时间与化疗强度密切相关。在朱斌等[15]的回顾性分析研究报告中，急性淋巴细胞白血病住院患儿共282例，IFI总体发生率达31.6%，在同一化疗阶段使用不同剂量的化疗药物，IFI的发生率具有统计学差异，在CAT化疗阶段，Ara-C剂量为100mg／m2，IFI发生率为17.2%，Ara-C剂量为1000mg／m2，IFI发生率为42.1%，两组差异有统计学意义(P＜0.05）。另外，有研究认为，VDLP化疗期间合并致死性感染的风险明显高于其他化疗方案阶段，而蒽环类化疗药物如柔红霉素、表柔比星等连续使用也会增加致死性感染的风险[16]。在BOW等人的报道中，有65%的急性髓细胞性白血病患者因真菌感染而延误甚至中断化疗[17]。因此，临床需认真评估病情，合理选择化疗强度。

3 临床特征

血液恶性肿瘤患者合并IFI时的临床表现和体征往往缺乏特异性，亦可因感染病原体的种类以及感染部位的不同而呈现各种形式，发热是其最为常见的临床症状之一，也可能是临床唯一的症状，在恶性血液病患者中，其疾病本身即可引起发热，而在这些患者的治疗过程中，大多会应用糖皮质激素，激素治疗很容易掩盖真菌感染所引起的的发热症状，因此，临床上往往很难与其他感染性疾病相鉴别。有研究表明，血液恶性肿瘤患者并侵袭性真菌感染的高发部位是呼吸系统，其感染发生率为38.89%～40.80%，其次是胃肠道、血液、皮肤软组织的感染[18-19]。此外，一些特殊部位的不同真菌感染亦有其特有的临床表现。一般侵袭性念珠菌感染可致肺炎、口腔炎等，亦可经血行传播侵犯心内膜、肝脾、肾脏等，可表现为发热、心动过速、呼吸急促、急进性肝功能衰竭或肾功能衰竭，有的亦可以没有发热症状。肝脏和脾脏的多发性念珠菌性脓肿则可表现为发热、呕吐、腹泻、厌食及右上腹压痛。肺部念珠菌感染大多有相关的呼吸系统症状，如咳嗽、咳痰、气促、发绀等，严重者可合并肺外病变。隐球菌感染临床多见于中枢神经系统，可表现为头痛、发热及相关精神症状和神经系统阳性体征。而一些肺部隐球菌感染者则表现为咳嗽、胸痛、呼吸困难等。肺部是曲霉菌感染的高发部位，早期可表现为发热、干咳，后逐渐出现咳痰、呼吸困难、咯血、气胸等，当侵犯脑时可出现惊厥、颅内出血、脑膜炎等表现，胸部X线片会显示粟粒样或结节状阴影等改变。

4 诊 断

侵袭性真菌感染的实验室诊断涉及多种方法，其中包括体外真菌培养、血清学检测抗体抗原或代谢产物以及组织病理活检，然而遗憾的是，其早期诊断依旧很困难。中国侵袭性真菌感染工作组参照国外相关标准，制定了 《血液病／恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(第三次修订）》[20]。侵袭性真菌感染的诊断金标准是病理诊断，其他的检测手段还有GM(半乳甘露聚糖抗原）实验、曲霉菌PCR检测、肺部高分辨率CT等。肺部是最常发生IFI的部位，典型的真菌性肺炎的CT表现有肺部多发性结节影，偶呈粟粒样，大小不等，分布不均，有时亦可形成 “晕轮征”“新月征”等特征性改变，一些曲霉菌肺炎的肺部CT还可呈现出肺部空腔或移动性肿块影。G实验和GM实验是目前应用比较广泛的诊断IFI的微生物学证据之一，在大多数曲霉菌、念珠菌、隐球菌以及酵母菌感染时能被检出，其敏感性和特异性较高。曾淑英等[21]的研究结果显示GM实验的敏感性为75%，特异性为83.3%，阳性预测值为95.5%，阴性预测值为41.7%。其中GM阳性最早从血液中检出的时间可在发病前5～8d，此时临床症状还不明显，影像学上尚未出现改变。另一方面，有研究表明GM实验在支气管肺泡灌洗液和组织活检中敏感性高于血液检测，故对具有高危因素的患者连续动态监测GM实验(2次／周），对IFI的早期诊断具有一定临床价值。尽管如此，在一些特殊人群中亦可能存在GM实验假阳性的情况，例如在新生儿及婴幼儿人群中，由于双歧杆菌在肠道定植的缘故，其假阳性率会有所偏高[22-24]。

5 治 疗

由于缺乏足够的儿童抗真菌治疗的相关数据，因此儿童大多数抗真菌药物的临床应用建议是参照成人用药经验来制定的。其治疗主要分为：预防治疗、拟诊治疗、临床诊断治疗和确诊治疗。

5.1 预防治疗

预防治疗指在一般情况较差，存在严重免疫缺陷的真菌感染高危患者中，预先使用抗真菌治疗。有针对进行预防治疗的文献分析中指出，预防治疗虽不能明显降低IFI患者的总体死亡率，但是能有效减少需要应用经验性抗真菌治疗的患者，同时也使得IFI的发病率明显降低，在一定程度上对于提高有高危因素的恶性血液病患者以及造血干细胞移植后患者的生存率是有益的[25]。在预防治疗的抗真菌药的选择上应考虑安全性好、毒性相对小、性价比相对高的药物，临床常用氟康唑和伊曲康唑。其疗程长短不一，主要取决于宿主危险因素的改善。有研究表明，患者的IFI发生率在应用氟康唑进行预防性治疗后有了显著降低[26]。近年来伊曲康唑因其价格便宜、安全性好、抗菌谱广的优势而成为比较理想的预防治疗用药，但是氟康唑抗菌谱相对窄。另外，新版指南[20]增加了再次预防治疗，即对既往有确诊或临床诊断IFI病史的血液系统疾病患者，在真菌感染达到完全或部分缓解后再次接受免疫抑制剂治疗（如再次化疗）或造血干细胞移植时，给予更为广谱的抗真菌药物以预防真菌感染复发。可选择既往抗真菌治疗有效的药物，包括伏立康唑、伊曲康唑、卡泊芬净、两性霉素B等。

5.2 拟诊治疗

拟诊治疗即经验性治疗，是指在长期应用糖皮质激素治疗后的IFI高危因素患者，若出现不明原因的发热超过3d，或用广谱抗生素治疗5d仍发热，或治疗后有效但体温降至正常3～7d后再次出现发热，此时可经验性抗真菌治疗，同时寻找病因。临床上恶性血液病患者合并IFI时，一般病情进展较快，预后不良，而其临床症状及体征无特异性，虽有相应的实验室检查手段，但往往需要一定的时间，亦有可能出现假阴性结果，很难做出早期诊断，所以经验性抗真菌治疗就显得尤为重要。2004年健康研究和发展协会组织在 《亚太地区中性粒细胞减少伴不明原因发热治疗指南》中提出，对于长期处于中性粒细胞减少状态的患者，发热持续5～7d，经初始抗细菌治疗3～5d，病情无好转，且预计中性粒细胞减少近期不会改善时，应经验性应用抗真菌药物[27]。故临床上对于拟诊真菌感染的高危患者，应开始经验性抗真菌治疗。袁凯锋等在对23例急性髓细胞白血病化疗后肺部侵袭性真菌感染经验性抗真菌治疗时机探讨的研究中提出，化疗后出现粒细胞缺乏并伴有肺部炎性改变的白血病患者，虽然没有达到IFI的临床诊断标准，且肺部CT影像学亦不符合肺部IFI的典型改变，但经验性抗真菌治疗的有效率为89.5%，而抗细菌治疗的有效率仅为17.4%，且抗真菌治疗有效的患者经随访最终确诊为肺部IFI[28]，由此可见经验性抗真菌治疗的重要性。两性霉素B和伊曲康唑是目前最为常用的临床经验性抗真菌治疗药物。

5.3 临床诊断治疗

临床诊断治疗即抢先治疗，是指针对临床诊断IFI的治疗。尽管经验性治疗可以在一定程度上降低IFI的发生率，但过度治疗是其最主要的弊端。根据病情轻重可单一用药，也可联合应用[29]。广谱抗真菌药有伏立康唑和伊曲康唑，适用于曲霉菌、念珠菌、新型隐球菌等引起的IFI的治疗。两性霉素B是IFI的标准治疗，但是其最大的不良反应即为肾脏毒性，而两性霉素B脂质体能克服大部分两性霉素B的不良反应。有研究表明，在持续中性粒细胞减少的发热病人中应用两性霉素B脂质体抗真菌治疗的临床疗效与两性霉素B无明显差异，但两性霉素B的肾脏毒性则明显高于两性霉素B脂质体[30]。因此，临床上对于不能使用传统两性霉素B制剂的患者(如肾功能严重损害及无法耐受其副作用），可考虑换为两性霉素B脂质体治疗。

5.4 确诊治疗

确诊治疗指对已明确真菌病原菌的IFI的患者，针对感染的真菌种类，同时结合患者的临床症状及耐受程度，选择合适有效的抗真菌药物进行足量、足疗程的靶向治疗。

6 疗效评判标准

在新版指南中，新增了抗真菌治疗的疗效评判标准。总体分为有效(success）和无效(failure）两类，其中有效又分为完全缓解(complete response，CR）和部分缓解(partial response，PR）。临床上需正确理解和应用抗真菌治疗的疗效评判标准，从而为临床治疗提供更多经验和依据。

7 结 语

恶性血液病患者由于疾病本身的原因，机体的免疫功能常处于低下状态，高强度联合化疗及免疫抑制剂的应用和造血干细胞移植术的广泛开展，导致严重的免疫缺陷，使得这一类人群成为侵袭性真菌感染的主要对象，严重影响他们的临床疗效，降低了他们的生存质量，甚至威胁他们的长期生存，因此，临床医生应高度重视，积极控制高危因素，合理选择化疗强度，严格评估临床病情，争取做到对IFI早诊断，早治疗，防止复发，从而提高患者的生存质量。

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