环磷酰胺对百草枯中毒致急性肺损伤的疗效及安全性分析

李晓莉，龚 媛，张 浩，谭华

百草枯属有机杂环类触杀、灭生型高毒性除草剂，对人畜均有较强毒性。一般认为口服浓度为20%的原液10～20 ml即可致死，病死率高达60%～80%［1］。经口摄入后在胃肠道的吸收率为5%～15%，其主要在肺内蓄积，中毒的特征性改变为肺损伤，患者多死于呼吸衰竭或多器官功能衰竭 (MOF)。因无特效解毒药和有效的治疗手段，临床上主要采用对症支持及血液灌流、血液净化等治疗，但疗效不佳。寻找有效的治疗药物已成为百草枯中毒治疗的研究热点之一。已有动物实验证实，环磷酰胺治疗百草枯中毒所致肺纤维化取得了良好效果［2］，本研究分析了在常规治疗基础上加用大剂量环磷酰胺冲击治疗肺纤维化的疗效与安全性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析我院2007年3月—2012年3月收治的百草枯中毒患者79例，其中女43例，男36例。按照治疗方法分为两组:常规治疗43例 (对照组)，常规治疗联合大剂量环磷酰胺治疗36例 (治疗组)。

1.2 治疗方法 对照组患者给予活性炭洗胃、硫酸镁导泻、思密达、大剂量糖皮质激素 (甲强龙1 g/次，1次/d，连用3 d)、普萘洛尔、依达拉奉、还原型谷胱甘肽及维生素C、B、E等常规治疗。12 h内血液灌流1次，促使入血的毒物清除，于入院24、48 h时再分别强化血液灌流各1次，进一步清除毒物。治疗组在此治疗基础上加用环磷酰胺15 mg/kg，1次/d，连用2 d，累计应用3周。

1.3 观察指标 比较两组患者入院第1天的临床特征、实验室检查指标、中毒4周后死亡率及肺纤维化、MOF、并发症的发生情况。肺纤维化诊断标准:(1)以进行性加重的呼吸困难为主要临床症状;(2)限制性通气功能障碍、弥散功能下降;(3)胸部CT见磨玻璃状、结节状、网状或网状结节影，多伴有肺容积缩小。MOF指心、脑、肺、肾、肝、胃肠、胰腺及血液等器官中2个及以上器官相继或同时发生功能衰竭。严重并发症包括应激性溃疡、股骨头无菌性坏死、骨髓抑制。

1.4 随访 采用电话、门诊等方式，由专人测定并记录患者4周后各项观察指标。

1.5 统计学方法 采用SPSS 13.0统计软件进行统计学分析，计量资料以 (±s)表示，两组间计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验。检验水准取双侧α=0.05。

2 结果

2.1 两组患者入院临床特征、实验室检查指标比较 两组患者的性别、年龄、口服百草枯量、开始治疗时间、首次血液灌流时间、谷氨酸氨基转移酶 (ALT)、血肌酐、动脉血氧分压比较，差异均无统计学意义 (P＞0.05，见表1)。

2.2 两组患者中毒4周后临床指标比较 治疗组中毒4周后死亡率、死于肺纤维化的比例、MOF发生率均低于对照组，差异有统计学意义 (P＜0.05);两组肺纤维化的发生率和消化道出血的发生率间差异均无统计学意义 (P＞0.05)，两组均未发生严重并发症 (见表2)。

3 讨论

百草枯中毒在基层医院多见，其临床死亡率极高。由于肺泡细胞对百草枯具有主动摄取和蓄积性，故以肺损害最为突出，表现为早期肺泡上皮细胞受损，肺泡内出血水肿，炎症细胞浸润;晚期则出现肺泡内和肺间质的纤维化，肺纤维化多在中毒后5～9 d内发生，2～3周达高峰期［3］。

既往有研究指出，在常规清除毒物和氧自由基的基础上联用甲强龙和环磷酰胺可降低死亡率，能有效抑制肺纤维化［4－5］。本研究显示，两组肺纤维化的发生率无明显差异，但治疗组的4周后死亡率、死于肺纤维化的比例及MOF的发生率均明显降低。这一结果提示早期联用环磷酰胺虽然不能完全阻止患者的肺纤维化，但能减轻损害程度，降低死于肺纤维化及发生MOF的风险。

早期使用糖皮质激素联合环磷酰胺治疗百草枯中毒虽可明显降低其死亡率，但其作用机制尚不明确。有研究表明，百草枯具有很强的氧化作用，可导致氧自由基大量生成，脂质过氧化可引起组织细胞尤其是肺组织的氧化性损伤［6］。同时中毒可造成机体一系列应激反应，引起组织内中性粒细胞和巨噬细胞等炎性细胞的聚集、浸润，并释放多种细胞因子和炎性递质，进一步加重组织损害。因此，控制肺组织的炎症反应能提高百草枯中毒患者的生存率。环磷酰胺有广泛的免疫调节作用，能抑制几乎所有的细胞和体液免疫，缓解炎症的反应强度［7－8］;此外环磷酰胺可致白细胞减少，减轻白细胞诱导的肺部炎症。因此，使用环磷酰胺冲击疗法可能阻断百草枯诱导的肺内炎症、减轻肺纤维化的程度，对降低死亡率具有非常重要的意义。

表1 两组患者入院临床特征和实验室检查指标比较Table1 Comparison of clinical characteristics and laboratory data between two groups

表2 两组患者中毒4周后临床指标比较〔n(%)〕Table2 Comparison of clinical indexes between two groups after four weeks

本研究发现使用环磷酰胺治疗并未出现出血性膀胱炎、骨髓抑制等严重副作用，仅有3例出现消化道出血，但其发生率与对照组间无明显差异。因此，认为联合环磷酰胺治疗百草枯中毒是安全的，且耐受性良好，可以提高中毒患者的生存率。

因本研究为回顾性分析，样本量有限，不能完全排除偏倚，且随访时间仅4周，不能完全排除迟发的肺纤维化及环磷酰胺的远期副作用，还需要大规模临床随机对照研究，并延长随访时间，来进一步探讨环磷酰胺治疗百草枯中毒的有效性和安全性。

1 余方宇，卢中秋.百草枯中毒机制及治疗研究进展 ［J］.临床急诊杂志，2006，7(4):208.

2 Ghaffari AR，Noshad H，Ostadi AE，et al.Effect of pulse therapy with glucocorticoid and cyclophosphamide in lung fibrosis due to a paraquat poisoning in rats ［J］.Saudi Med J，2011，32(3):249－253.

3 刘杰.百草枯中毒肺损伤的影像学改变与临床意义［J］.实用心脑肺血管病杂志，2010，18(8):1140.

4 Lin JL，Lin－Tan DT，Chen KH，et al.Repeated pulse of methylprednisolone and cyclophosphamide with continuous dexamethasone therapy for patients with severe paraquat poisoning［J］.Crit Care Med，2006，34(2):368－373.

5 Agarwal R，Srinivas R，Aggarwal AN，et al.Experience with paraquat poisoning in a respiratory intensive care unit in North India ［J］.Singapore Med J，2006，47(12):1033－1037.

6 杨润秀，陈进玲，刘志宁.百草枯中毒肺纤维化患者血清基质金属蛋白酶及其抑制剂水平的变化 ［J］.中国全科医学，2011，14(1):210.

7 宁军.免疫吸附联合小剂量环磷酰胺和糖皮质激素治疗重症系统性红斑狼疮的临床疗效观察［J］.中国全科医学，2012，15(5):1754.

8 Marder W，McCune WJ.Advances in immunosuppressive drug therapy for use in autoimmune disease and systemic vasculitis［J］.Semin Respir Crit Care Med，2004，25(5):581－594.