Ki-67表达与多西他赛联合顺铂治疗三阴性乳腺癌疗效的关系

徐 燕，张建旭

(青岛市肿瘤医院放疗二科，山东 青岛266042)

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率逐年上升，已经成为妇女健康的最大威胁［1］。而三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)是指雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER-2)表达均为阴性的乳腺癌，约占全部乳腺癌的15%，不能从内分泌治疗和靶向治疗中获益。TNBC 具有很高的侵袭性，局部复发和远处转移率高，预后较差。我科应用多西他赛联合顺铂治疗胸壁局部复发和(或)腋窝转移的TNBC 患者50 例取得了较好的近期疗效，现将研究结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2010年12月至2013年10月收治的胸壁局部复发和(或)区域淋巴结转移［包括同侧腋窝淋巴结转移和(或)锁骨上下区淋巴结转移］的女性TNBC 患者50 例，年龄45 ～72 岁，中位年龄56岁，KPS 评分≥80 分。均行根治术或改良根治术，术后均行正规放疗和全身化疗。行各项检查排除远处转移(如肺转移、骨转移、脑转移等)，且无化疗禁忌。复发或淋巴结转移距离放、化疗结束后时间为10 ～36 个月，中位时间15 个月。胸壁局部复发者19 例，腋窝淋巴结转移者20 例，同时合并有胸壁局部复发和腋窝淋巴结转移者11 例。对于50 例患者复发或转移病灶行穿刺活检术以获取病理组织。获取的病理组织于病理科制作成蜡块，病理检测均明确与原术后病理为同一病理诊断。并行免疫组化检测。

1.2 免疫组化检测 兔抗人Ki-67 单克隆抗体购自北京中杉金桥生物技术有限公司。各项步骤严格按照免疫组化操作规程进行。用已知阳性乳腺癌标本作为阳性对照，以PBS 代替一抗作为阴性对照。结果判定:Ki-67 阳性定位于细胞核。取任意10 个高倍镜视野中阳性细胞所占的细胞总数比例的平均值为阳性细胞百分比。阳性细胞数≤5% 为阴性(-)。6% ～25%为弱阳性(+)，26% ～50%为中阳性(++)，阳性细胞数＞50%为强阳性(+++)，本研究将弱阳性、中阳性、强阳性均归为阳性。

1.3 治疗方法 应用多西他赛联合顺铂方案:多西他赛75 mg·m-2，静脉滴注，d1;顺铂25 mg·m-2，静脉滴注，d1～3。化疗期间给予止吐、水化、利尿、营养心肌、对症支持等处理，21 d 为1 周期，3 周期化疗后进行疗效评价。多西他赛使用前1 天开始口服地塞米松片剂，每天2 次，每次8 mg，共3 d。对于出现的化疗毒副反应及时给予处理。

1.4 疗效评价标准 根据WHO 评价标准进行疗效评价。完全缓解(CR):肿瘤完全消失至少维持4 周以上，无新病灶出现;部分缓解(PR):肿瘤消退＞50%至少维持4 周且无新病灶出现;无变化(NC):肿瘤消退≤50%或增大≤25%;病变进展(PD):肿瘤增大＞25%或出现新病灶。以CR+PR 计算有效率。

1.5 统计学处理 采用SPSS 19.0 进行统计分析，率的比较采用χ2检验，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 Ki-67 的表达 全部50 例患者中，Ki-67 阳性表达35 例(70.00%)，阴性表达15 例(30.00%)。胸壁复发组Ki-67 阳性表达10 例，阴性表达9 例;区域淋巴结转移组Ki-67 阳性表达16 例，阴性表达4 例;合并有胸壁局部复发和区域淋巴结转移组阳性表达9例，阴性表达2 例。依据有无区域淋巴结转移分为区域淋巴结转移组、无区域淋巴结转移组。区域淋巴结转移组和无区域淋巴结转移组Ki-67 阳性表达率分别为80.65%(25/31)、52.63%(10/19)，差异有统计学意义(χ2=4.402，P ＜0.036)。

2.2 近期疗效 全部50 例患者总有效率78.00%(39/50)。Ki-67 阳性表达组CR 5 例，PR 25 例，NC 4例，PD 1 例，有效率85.71%;Ki-67 阴性表达组CR 2例，PR 7 例，NC 5 例，PD 1 例，有效率60.00%，2 组有效率比较差异有统计学意义(χ2=4.406，P=0.044)。

3 讨论

TNBC 是一种恶性程度高、预后差的乳腺癌亚型，免疫组化特征为ER、PR 和HER-2 表达均阴性，多数表达EGFR、P53 和c-kit 等，并且伴随BRCA1 的突变。正是由于这些特征，激素治疗和HER-2 的靶向治疗均对其无效，传统的化疗仍然是TNBC 的主要治疗手段［2］。由于BRCA1 基因与DNA 双链断裂修复有关，而铂类药物可以与双链DNA 交联，导致双链DNA 断裂，并最终导致细胞死亡，因此铂类药物在TNBC 中可能会更有效［3］。多西他赛为紫杉醇类抗肿瘤药，通过干扰细胞有丝分裂和分裂间期细胞功能所必需的微管网络而起抗肿瘤的作用。多西他赛可与游离的微管蛋白结合，促进微管蛋白装配成稳定的微管，同时抑制其解聚，导致丧失了正常功能的微管束的产生和微管的固定，从而抑制肿瘤细胞的有丝分裂。紫杉类药物如多西他赛联合铂类方案对TNBC 患者有较好的疗效［3］。

Ki-67 是一种存在于增殖细胞中的核抗原，是目前应用最广泛的增殖细胞标志之一。在多种实体恶性肿瘤组织中Ki-67 的表达远高于正常组织，并与恶性肿瘤的发展、转移及预后有关。Ki-67 抗原是与增殖细胞相关的核抗原，故Ki-67 抗原表达水平高者易出现乳腺癌淋巴结转移。本研究显示，出现区域淋巴结转移组较无区域淋巴结转移组Ki-67 阳性表达高，提示Ki-67 阳性表达者肿瘤细胞增殖程度明显升高，更易于出现淋巴结的转移。Ki-67 是与细胞有丝分裂密切相关、能反映细胞增殖状态，与肿瘤的发生、浸润、转移等过程相关，Ki-67 表达水平高，常提示细胞增殖活跃。临床研究［4］发现Ki-67 表达水平升高，化疗后临床CR 率较高。卿时汉等［5］研究发现，新辅助化疗前后Ki-67 表达前高后低，说明乳腺癌肿瘤细胞增殖指数较化疗前降低，肿瘤增殖受到抑制。本研究结果显示，Ki-67 阳性表达的TNBC 患者较Ki-67 阴性表达者在全身化疗中可获得较高的有效率。

综上所述，多西他赛联合顺铂治疗根治术或改良根治术后出现胸壁局部复发和(或)区域淋巴结转移的TNBC 疗效较好，其中Ki-67 阳性表达的TNBC 患者对治疗更敏感。因此，Ki-67 表达情况可作为判断TNBC 患者预后及化疗敏感性的标志。TNBC 应用多西他赛联合顺铂效果较好，可作为TNBC 患者术后胸壁复发和(或)出现区域淋巴结转移的化疗方案选择之一。

［1］孙燕，石远凯.临床肿瘤内科手册［M］.第5 版.北京:人民卫生出版社，2007:425.

［2］廖仕翀，喻莉，李金芯，等. 三阴性乳腺癌的临床特点及治疗进展［J］.中华乳腺病杂志:电子版，2012，6(1):56 -59.

［3］徐兵河.三阴性乳腺癌综合治疗中化疗方案选择及评价［J］中国实用外科杂志，2011，31(10):934 -937.

［4］Yerushalmi R，Woods R，Ravdin PM，et al.Ki67 in breast cancer:prognostic and predictive potential［J］. Lancet Oncol，2010，11(2):174 -183.

［5］卿时汉，黄克辉，张士宁. Ki67 阳性乳腺癌患者新辅助化疗前后MRI 动态增强曲线和DWI 的改变［J］. 肿瘤基础与临床，2013，26(4)328 -330.