miR-126在肿瘤中作用的研究进展

艾 凯，涂门江，刘永刚，郭博文，肖 兵，赵晓昆

(中南大学湘雅二医院泌尿外科，湖南 长沙410011)

微小RNA(microRNA，miRNA)是一类高度保守的内源性非编码RNA，长约17 ～25 个核苷酸。通过与靶基因mRNA 的3’非翻译区(3’-untranslational region，3’-UTR)完全或不完全结合，在转录后实现对靶基因的调控。miRNA 所靶向调控的基因占到人类总基因的30%，而每个miRNA 都潜在调控数百到数千个mRNA［1-4］，广泛参与到人类的生理病理过程。根据其在不同肿瘤中的异常表达水平及其对肿瘤发生、发展的作用，miRNA 被大致分为致癌与抑癌miRNA。

miR-126 位于人类染色体9q34.3 的类表皮生长因子域7(epidermal growth factor like 7，EGFL7)宿主基因上，最早在人乳腺癌组织中被发现［4-5］。在成人中，miR-126 高度表达于血管形成丰富的组织，如心脏、肺等［6-7］。miR-126 在大部分肿瘤组织中呈低表达，并且与肿瘤的发生、发展呈负相关，在肿瘤的诊断、治疗及预后判断等方面具有潜在价值。此外，miR-126 已被证实通过下调多个靶基因的表达，如趋化因子受体4(C-X-C chemokine receptor 4，CXCR4)、人类溶质载体家族7 成员5(solute carrier family 7 member 5，SLC7A5)等，参与调控多种信号通路发挥其抑癌基因的功能。miR-126 在部分肿瘤中则呈高表达，并促进肿瘤的发生、发展，提示其致癌miRNA 的身份。这一异质性表明miR-126 作用的复杂性［8-10］。本文将综述miR-126 在人类肿瘤中的异质性作用的研究进展，为进一步探讨提供基础。

1 miR-126 与消化系统肿瘤

1.1 miR-126 与结直肠癌 结直肠癌是目前有关miR-126 与人类肿瘤之间关系的探讨中研究最为广泛、深入的肿瘤。Díaz 等［11］使用RT-PCR 检测miR-126 在结肠癌中的表达水平，首次发现miR-126 在结肠癌中呈低表达，并与病理分级有关，但与临床表现、肿瘤大小、生存时间等无明显关系。Ahmed 等［12］的研究也发现结肠癌患者的粪便及癌组织中miR-126 表达明显低于溃疡性结肠炎患者。这些结果提示miR-126的低表达与结直肠癌发生、发展密切相关。此后，Wang 等［13］将抑癌基因NGX6 导入结肠癌HT-29 细胞株中，发现miR-126 的表达增高，进一步提示miR-126抑癌基因的身份。

Li 等［14］证实CXCR4 为miR-126 的一个靶基因。向结直肠癌细胞株SW480 和SW620 转染miR-126 后CXCR4 的转录与表达水平降低，同时癌细胞株的转移与侵袭能力降低。Guo 等［15］则发现上调miR-126 的表达可导致结肠癌细胞的生长明显受到抑制，并引起p85β 蛋白水平明显降低，与此同时，磷酸化丝氨酸苏氨酸蛋白激酶Akt 水平也显著下降，说明miR-126 可靶向作用于p85β，从而负性调节PI3K/Akt 信号通路，抑制结直肠肿瘤的生长。研究［16-17］还发现miR-126在结肠癌中的作用与RhoA/ROCK 信号通路相关。以上研究表明，miR-126 有多个靶基因，并依赖多种信号途径负性调节结肠癌的发生及发展。

Li 等［18］通过对66 例结肠癌手术患者切下的肿瘤组织与正常结肠组织(距离肿瘤＞5 cm)的研究，发现miR-126 在肿瘤组织中的表达明显下调，并通过与血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)对结肠癌的检出率比较，发现其检出率远高于CEA，提示miR-126 在结肠癌诊断中的应用价值。Hansen 等［19］通过对89 例结肠癌发生转移的患者研究发现，在运用结肠癌一线化疗药物治疗方面，miR-126 表达水平较高的患者的无进展生存期(平均11.5 个月)显著高于表达水平较低的患者(平均6 个月)，提示miR-126 在结直肠癌治疗效果及判断预后等方面具有潜在价值。

1.2 miR-126 与胃癌 有研究［20］通过对100 例胃癌患者的分析发现，miR-126 在胃癌组织中表达较正常组织明显降低，并与患者的总体生存率及复发生存率相关。miR-126 的高表达可以使胃癌细胞停留在G0/G1期，抑制肿瘤细胞的增殖、侵袭及转移，miR-126主要通过抑制其靶基因接头蛋白Crk 的表达发挥其抗肿瘤的作用［21-22］。然而，Otsubo 等［8］却指出miR-126在胃癌组织中起致癌基因的作用，miR-126 在胃癌组织中高表达，并抑制其靶基因转录因子Sox2 的表达，进而提高Sox2 下游致癌基因胎盘特异蛋白1 的表达水平，促进胃癌的发展。这些结果提示miR-126 在肿瘤发生，至少在胃癌的发生中确切的作用及其机制仍需更进一步的研究来阐明。

1.3 miR-126 与肝癌 Ladeiro 等［23］在2008年对93位酒精相关性肝癌患者的肝脏组织进行了研究，发现肝癌组织中的miR-126 明显下降。在对肝移植后肝癌的研究中发现，miR-126 在转移复发的肝癌组织中表达进一步下降，并且其表达水平与复发后的生存率呈正相关［24-25］。Chen 等［26］在体外实验中证实上调miR-126 的表达可抑制肝癌细胞的增殖、侵袭及转移等，说明miR-126 在肝癌发生中可能发挥着抑癌作用。

1.4 miR-126 与胰腺肿瘤 miR-126 在胰腺癌组织中呈低表达，并伴随金属蛋白酶9(a disintegrin and metalloprotease 9，ADAM9)的高水平表达，进一步研究发现恢复miR-126 的表达或小干扰RNA 介导ADAM9的基因抑制可降低胰腺癌细胞的转移、侵袭能力［27］，提示miR-126 可能通过抑制ADAM9 而负性调控胰腺癌的侵袭与转移。另有研究［28］发现miR-126 在胰胆管腺癌组织中呈低表达，而提高miR-126 的表达水平则可抑制其靶基因KRAS 的表达，进而抑制胰胆管腺癌的进展。这些结果提示在胰腺癌中miR-126 同样可能作为抑癌miRNA 抑制肿瘤进展。

2 miR-126 与肺癌

miR-126 在肺组织中基线表达水平高，而在肺癌组织中表达降低，提示miR-126 可能在肺癌发生中具有重要作用。Crawford 等［29］在对非小细胞肺癌(nonsmall cell lung cancer，NSCLC)研究中发现Crk 为miR-126 的靶基因，而Crk 是调控细胞黏附、增殖、转移的细胞间信号通路中的一系列衔接蛋白，miR-126 可通过下调Crk 的表达从而抑制NSCLC 细胞的黏附、转移和侵袭能力。Sun 等［30］发现miR-126 可靶向作用于EGFL7，通过下调其表达来抑制NSCLC 细胞的增殖。已有研究［31-32］证实氨基酸转运载体SLC7A5 与多种肿瘤的发生及进展有关。Miko 等［33］发现降低miR-126 表达后SLC7A5 的表达水平升高，且提高miR-126或者抑制SCL7A5 表达都能延长小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)细胞分裂的G1相，抑制肿瘤细胞的增殖。Liu 等［34］发现血管内皮细胞生长因子A(vascular endothelial growth factor A，VEGFA)基因mRNA 的3’-UTR 存在miR-126 的结合位点，miR-126 可抑制NSCLC 中VEGFA 的表达。Zhu 等［35］进一步研究发现，miR-126 可以抑制VEGF/PI3K/MRP1 通路，从而抑制NSCLC 的生长、增殖和侵袭，并且发现还能增强肿瘤对化疗药物的敏感性。总之，miR-126 可能通过多条途径相互负性调控肺癌的发生，并且在肺癌治疗中具有潜在的应用前景。

3 miR-126 与乳腺癌

研究［36-37］表明，miR-126 在乳腺癌患者癌组织和血清中呈低表达，其水平与肿瘤的分期、分级和转移等特征有关，肿瘤恶性程度越高，其表达就越低。此外，miR-126 在大部分复发的乳腺癌患者中呈低表达，且与远处转移后的低生存率相关，而上调miR-126 的表达能显著降低乳腺癌的骨转移及肺转移的发生，提示miR-126 与乳腺癌的复发与转移相关［16］。Zhang等［38］发现miR-126 的高表达可以明显延缓乳腺癌细胞从G0/G1相向S 相转换，从而起到抑制肿瘤增殖的作用，进一步研究发现胰岛素受体底物1(insulin receptor substrate 1，IRS1)为miR-126 的一个靶基因，miR-126 可抑制IRS1 蛋白表达，提示miR-126 可负性调节IRS1，进而通过抑制PI3K/Akt 信号通路影响乳腺癌细胞生长增殖。

4 miR-126 与泌尿系统肿瘤

研究［39-40］表明miR-126 在原发性肾细胞癌、前列腺癌、膀胱癌等泌尿系恶性肿瘤中的表达明显下调，其作用与VEGF-A 及其宿主基因EGFL7 相关。不同于其他肿瘤中同一个mRNA 及其表达产物可能有多个miRNA 共同靶向作用，Musiyenko 等［41］在对前列腺癌的研究中发现，miR-126 为其靶mRNA Prostein 的惟一上游miRNA。Prostein 是一种前列腺特异基因，在其他组织中极少表达，在前列腺癌细胞的移动与侵袭过程中起重要作用，其3’-UTR 上有miR-126 的作用位点，受miR-126 的负性调节。因此，miR-126 在前列腺癌中可能部分通过抑制Prostein 的翻译从而降低前列腺癌细胞的转移及侵袭能力［41］。Prostein 仅在前列腺中表达，且仅由miR-126 靶向调控，使得miR-126 在前列腺癌的应用价值显得更为突出，这一领域亟需更多的研究来阐明。

5 miR-126 与其他肿瘤

miR-126 在其他多种肿瘤中也主要呈现低表达。Cammarata 等［42］在2010年报道了miR-126 在急性粒细胞性白血病中表达降低，并证实了同源盒A9(homeobox A9，HOXA9)为miR-126 的一个靶基因。miR-126 与HOXA9 mRNA 在造血干细胞中都呈上升表达，在早期骨髓原始细胞开始分化时呈表达下调，相反，在体外白血病细胞株和原发性白血病患者中，miR-126与HOXA9 呈负相关［43］。提示miR-126/HOXA9 通路障碍可能是白血病发病的重要机制。Xu 等［44］则发现，miR-126 在骨肉瘤中表达降低，过表达miR-126 可抑制肿瘤细胞的增殖，侵袭能力。

6 展望

miRNA 作为靶向治疗中的研究热点，不论是作为生物学标志物用于诊断、药物疗效评估及预后判断，还是利用其抑癌或致癌的特性用于治疗，都有着不可估量的价值。miR-126 在许多肿瘤中表达异常，通过作用于不同的靶基因及信号通路，影响肿瘤细胞的生长、增殖、侵袭转移等行为，对肿瘤的诊断、治疗和预后有着重要意义。但是miR-126 在许多肿瘤的作用及其机制仍缺乏深入研究，也限制了miR-126 的临床应用。相信随着研究的进一步深入，人们将明确miR-126 在不同肿瘤中的调控机制，针对miR-126 进行药物开发，有望成为肿瘤治疗的新方法。

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