中国食管癌非手术治疗研究进展

杨原源，郝大选，王建华

(郑州大学附属肿瘤医院、河南省肿瘤医院放疗科，河南 郑州450008)

食管癌是常见的消化道恶性肿瘤，其发病率占全部恶性肿瘤的第8 位。中国食管癌的发病率、死亡率居世界首位。食管癌的首选治疗方法是手术，早期食管癌术后5 a 生存率为83.3% ～92.9%。早期食管癌无特殊临床症状，在临床确诊时已有80% ～90%为中晚期病例，失去根治性手术治疗机会。现就近年来我国在食管癌非手术治疗方面的研究进展进行综述。

1 放疗

1.1 二维放疗与三维放疗比较 食管癌传统二维常规放疗(conventional fraction radiotherapy，CFRT)的5 a生存率仅为8% ～16%。2005年，祝淑钗等［1］报道500 例食管癌患者CFRT 后5 a 生存率为20.8%。近年来，三维适形放疗(three-dimensional conformal radiotherapy，3DCRT)技术临床应用越来越广泛。黄建丽等［2］对25 例中晚期食管癌患者，应用放疗计划系统将3DCRT 与CFRT 进行比较，发现3DCRT 较CFRT 的靶区剂量分布更理想，可明显降低心脏受照射量。任群等［3］回顾性分析3DCRT 和CFRT 的95 例食管癌患者的临床资料，结果显示:3DCRT 和CFRT 的1、2 a 局部控制率分别为81.6%、50.2%和53.5%、29.8%，生存率分别为87.1%、51.5%和70.6%、30.4%，而毒副反应相似，提示3DCRT 安全有效。孔洁等［4］在2003年至2008年对收治的792 例食管癌患者采用3DCRT，全组1、3、5 a 局部控制率分别为76. 6%、53. 2%、48.6%，生存率分别为70.1%、36.7%、28.0%，肯定了3DCRT 技术的疗效。

李娟等［5］回顾性分析2001年至2006年首程接受3DCRT 的375 例食管癌患者的临床资料，全组1、3、5 a局部控制率分别为80.5%、53.7%、44.9%，生存率分别为67.2%、29. 4%、19. 0%，认为食管癌3DCRT后局部控制率有所提高，但长期生存改善不明显。叶奕菁等［6］将86 例食管癌患者随机分为3DCRT 组(42例)和CFRT 组(44 例)，结果显示3DCRT 组总有效率显著高于CFRT 组(P ＜0.01);3DCRT 组放射性肺炎发生率显著低于CFRT 组(P ＜0.01);3DCRT 组1、3、5 a局部控制率及1、3 a 生存率显著高于CFRT 组(P ＜0.01)，而2 组5 a 生存率差异无统计学意义(P ＞0.05)。

以上研究表明，与CFRT 比较，3DCRT 技术能明显改善食管癌的近期疗效，提高局部控制率，有效减轻毒副反应，但对长期生存改善不明显，表明单纯放疗难以明显提高中晚期食管癌的长期生存。

1.2 时间－剂量分割间的比较 随着放射生物学的研究进展，发现肿瘤细胞在放疗后期存在加速再增殖，而常规分割剂量小，照射周期长，无法有效克服肿瘤细胞的加速再增殖。不少学者尝试改变时间－剂量分割方式，如超分割、加速超分割和后程加速超分割等，以增加照射次数、缩短总疗程时间来克服肿瘤细胞的加速再增殖。

彭明尧等［7］将113 例食管癌患者随机分为2 组，分别采用后程加速超分割3DCRT 和常规分割3DCRT，结果显示，后程加速超分割3DCRT 组和常规分割3DCRT 组5 a 生存率分别为30. 3%和23. 1%(P ＜0. 05)，1、3、5 a 局部控制率分别为81. 5%、71.3%、69.7%和63.1%、50.3%、43.6%(P ＜0.05)，提示后程加速超分割3DCRT 可提高食管癌患者的局部控制率和长期生存率。蔡凯等［8］将80 例食管癌患者随机分为后程加速超分割放化疗组和常规放化疗组，结果显示:后程加速超分割放化疗组的1、3、4 a 生存率分别为69.5%、43.7%、38.9%，高于常规放化组的55.0%、28.4%和22.1%(P ＜0.05)。2 组发生急性放射性气管炎、放射性食管狭窄和放射性肺纤维化差异无统计学意义(P ＞0.05)，但后程加速超分割放化疗组的Ⅲ、Ⅳ度急性食管炎较常规放化疗组明显增多(P ＜0.001)。王建华等［9］将98 例食管癌患者随机分为后程加速超分割组48 例和常规分割组50 例，结果显示:后程加速超分割组和常规分割组l、3 a 生存率分别为79.2%、43.8%和74.0%、36.0%，局部控制率分别为81.3%、50.0%和78.0%、42.0%(P ＜0.05);而放射性食管炎发生率后程加速超分割组较高(93.8% vs 72.0%，P ＜0.05)，放射性肺损伤发生率分别为6.3%和10.0%(P ＜0.05)。

尽管研究结果不尽一致，但后程加速超分割放疗有提高食管癌局部控制率和延长生存率的倾向，但放射性食管炎发生率增加。

2 放疗联合化疗

对于食管癌患者，单纯放疗或化疗的效果均不理想，为了提高疗效，学者们开展了大量的放疗联合化疗食管癌的综合治疗临床研究。

2.1 放化疗与单纯放疗比较 同期放化疗目的是希望利用放疗与化疗的互补和协同作用，提高局部控制率，减少远处转移，增加生存率。近些年来，国内进行了大量临床试验。

刘志冰等［10］将60 例食管癌患者随机分为放化疗组和单纯放疗组，2 组均采用3DCRT 技术，常规分割，总剂量60 ～66 Gy/6 ～7 周。结果:放化疗组及单纯放疗组缓解率分别为86.2%、63.3%(P ＜0.05)，毒副反应放化疗组较单纯放疗组多见，但可耐受。李姝君等［11］将57 例中晚期食管癌患者分为放化疗组与单纯放疗组，2 组均给予3DCRT，总量60 ～66 Gy/30 ～33次，放化疗组合并全身化疗。结果显示:放化疗组与单纯放疗组的有效率为79.3%、53.6%(P ＜0.05)。1 a生存率为78.2%、67.3%(P ＜0.05)。放化疗组主要毒副反应为骨髓抑制，但均可耐受。潘荣强等［12］将168 例中晚期食管癌患者随机分为放化疗组及单纯放疗组。结果显示:放化疗组和单纯放疗组I+Ⅱ级缓解率分别为91.7%和77.4%(P ＜0.05);1 a 局部控制率放化疗组优于单纯放疗组(P ＜0.05)，3、5 a 局部控制率2 组差异均无统计学意义(P ＞0.05);5 a 生存率放化疗组高于单纯放疗组(P ＜0.05);放化疗组及单纯放疗组死于远处转移分别为10 例及25 例(P ＜0.05);Ⅱ度以上的急性反应及后期并发症2 组差异无统计学意义(P ＞0.05)。这提示放疗联合化疗治疗中晚期食管癌具有协同作用，有较好的疗效，可提高肿瘤局部控制率和5 a 生存率，降低远处转移率。同期化放疗较单纯放疗降低了局部复发，延长了长期生存。目前同期放化疗已成为国内中晚期食管癌的标准治疗方案。

2.2 同步放化疗与序贯放化疗比较 田欣等［13］将64例局部晚期食管癌患者随机分为同步与序贯放化疗2组，化疗方案为氟尿嘧啶联合顺铂，放疗采用3DCRT技术。结果同步放化疗组与序贯放化疗组总有效率分别为91.2%和70.0%(P ＜0.05)，1、2 a 生存率分别为79.4%、52.9%和60.0%、30.0%(P ＞0.05)，治疗所需总时间2 组比较差异有统计学意义(P ＜0.05)，血液学毒性发生率分别为26. 5% 和16. 3% (P ＜0.05)。吴铁鹰等［14］对79 例中晚期食管癌患者的临床资料进行回顾性分析，比较同步放化疗组(n =36)和序贯放化疗组(n=43)的疗效及毒副反应。结果显示:近期有效率同步放化疗组(91.7%)显著高于序贯放化疗组(65.1%)(P ＜0.05);2 组1、2 a 生存率分别为83.3%、50.0%和74.4%、41.9%(P ＞0.05);2 组骨髓抑制、食管炎、放射性肺炎、恶心呕吐发生率差异无统计学意义(P ＞0.05)。邱恩毅等［15］对国内9 项独立的临床随机对照试验研究进行了Meta 分析(共692 例)。结果同步放化疗组在近期有效率(P ＜0.001)和3 a 生存率上优于序贯放化疗组(P ＜0.001)。但同步放化疗组在Ⅲ、Ⅳ度放射性食管炎方面明显加重(P =0.02)。在其他Ⅲ、Ⅳ度毒副反应方面似有所增加，但差异无统计学意义(P ＞0.05)。

以上研究表明，同步放化疗确实较序贯放化疗在有效率、生存率等方面更有优势。但毒副反应增加，尤其在放射性食管炎方面。而远期疗效有待进一步观察随访和研究。

2.3 化疗方案的比较 氟尿嘧啶联合顺铂方案作为放化疗经典方案被广泛应用，但其胃肠道反应及较明显的肾毒性困扰着人们，因此学者们一直在寻找高效、低毒的药物和方案。

沈泽天等［16］将68 例局部晚期食管癌患者随机分成奈达铂组(34 例)、顺铂组(34 例)。奈达铂组化疗方案奈达铂80 ～100 mg·m－2，d1;亚叶酸钙100 mg·m－2，d1～5;氟尿嘧啶500 mg·m－2，d1～5。顺铂组化疗方案顺铂30 mg·m－2，d1～3;亚叶酸钙100mg·m－2，d1－5;氟尿嘧啶500 mg·m－2，d1～5。放疗剂量:60 ～66 Gy/30 ～33 次。结果:奈达铂组、顺铂组有效率分别为90.9%、81.3%(P=0.528);2 组1、2 a 生存率分别为75. 8%、57. 6%和68. 8%、50. 0%(P =0.540)。奈达铂组恶心、呕吐及肾毒性显著低于顺铂组(P=0.031、0.016、0.039);骨髓抑制、放射性食管炎、放射性肺炎的发生率2 组差异无统计学意义(P ＞0.05)。结论:氟尿嘧啶联合奈达铂的同步放化疗方案是治疗局部晚期食管癌的有效方案，近期及远期疗效与氟尿嘧啶联合顺铂方案相似，在胃肠道反应及肾毒性方面，较氟尿嘧啶联合顺铂方案显示出明显的优势。赵维勇等［17］回顾性分析42 例3DCRT 同期化疗的Ⅱ～Ⅲ期食管癌病例，于放疗第1、28 天联合化疗。22 例放疗联用多西紫杉醇联合顺铂方案;20 例放疗联用氟尿嘧啶联合顺铂方案。结果显示:有效率多西紫杉醇联合顺铂方案组81.8%、氟尿嘧啶联合顺铂组75.0%(P ＞0.05)。1、2 a 局部控制率:多西紫杉醇联合顺铂方案组86.4%、63.6%;氟尿嘧啶联合顺铂组80.0%、60.0% (P ＞0.05)。1、2 a 生存率:多西紫杉醇联合顺铂方案组81.8%、59.1%;氟尿嘧啶联合顺铂组80%、50%(P ＞0.05)。急性毒副反应:白细胞减少发生率多西紫杉醇联合顺铂方案组明显高于氟尿嘧啶联合顺铂组;胃肠道反应发生率多西紫杉醇联合顺铂方案组明显低于氟尿嘧啶联合顺铂组。而陆园园等［18］回顾性分析87 例局部晚期食管癌，化疗方案分为奈达铂联合紫衫醇与氟尿嘧啶联合顺铂，2 组均予3DCRT，总剂量56 ～70 Gy。奈达铂联合紫衫醇组46 例，氟尿嘧啶联合顺铂方案组41 例，放疗同期化疗2 周期。结果显示:奈达铂联合紫衫醇方案组和氟尿嘧啶联合顺铂方案组有效率分别为91.3%和75.6%(P ＜0.05)。1 a 生存率分别为78.3%和68.3%，(P ＞0.05)。恶心、呕吐发生率奈达铂联合紫衫醇方案组明显低于氟尿嘧啶联合顺铂方案组(P ＜0.05)，血小板减少奈达铂联合紫衫醇方案组高于氟尿嘧啶联合顺铂方案组(P ＜0.05)，中性粒细胞减少、放射性食管炎2 组差异无统计学意义(P ＞0.05)。上述2 项研究表明3DCRT 同步化疗治疗食管鳞癌，紫杉醇联合铂类方案较氟尿嘧啶联合顺铂方案可提高有效率，生存率改善不明显，骨髓抑制发生率较高，而胃肠道反应发生率较低，值得扩大样本、延长随访时间以进行更进一步的临床研究。

3 放疗同步化疗联合分子靶向药物

近年来，分子靶向药物为肿瘤治疗提供了新途径，分子靶向药物联合放化疗是肿瘤治疗的热点，常用的分子靶向药物包括抗表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)药物、酪氨酸激酶抑制剂、抗HER-2 单克隆抗体、血管内皮生长因子抑制剂、环氧合酶抑制剂等，以EGFR 为靶点的治疗药物研究最为广泛。EGFR 在多种实体瘤中都有不同程度过表达，食管鳞癌组织中阳性率达40% ～80%。EGFR 靶向抑制剂通过阻断与EGFR 相关的信号途径来提高肿瘤细胞的放射敏感性。

Li 等［19］为探讨同步放化疗联合厄洛替尼治疗局部晚期食管鳞癌的可行性和疗效，进行了一项Ⅱ期临床试验。24 例局部晚期食管鳞癌患者行同步放化疗联合厄洛替尼，结果显示:24 例患者的中位随访时间为18.6(7.1 ～29.6)个月。2 a 生存率、局部控制率和无复发生存率分别为70.1%、87.5%和57.4%。治疗期间，Ⅲ、Ⅳ度急性毒副反应主要包括白细胞减少(16.7%)和血小板减少(8.3%)。

Chen 等［20］观察西妥昔单抗联合同期放化疗食管鳞癌的安全性及近期疗效。入组31 例Ⅱ～Ⅳa 期的食管鳞癌患者，结果显示，29 例患者完成治疗，临床完全缓解率为69.0%。中位随访时间23.6 个月，1、2 a 无进展生存率分别为85.5%、75.1%;有淋巴结转移者1 a 无进展生存率为78.7%，低于无淋巴结转移者(92. 3%)。EGFR 阳性者(16 例)完全缓解率为75.0%，而阴性 者 为61. 5% (P = 0. 024)。EGFR 阳性者无进展生存期长于阴性者(P =0.133)。有明显皮疹反应(≥Ⅱ度)者完全缓解率和无进展生存期优于无皮疹或I度皮疹者。全组患者Ⅲ、Ⅳ度食管炎、血液毒性、皮肤毒性的发生率分别为9.7%、29. 0%、16. 1%。Meng 等［21］进行了一项前瞻性、多中心Ⅱ期临床试验，研究西妥昔单抗联合同期放化疗局部晚期食管鳞癌患者的疗效。结果:45 例完成治疗，44 例达到临床缓解，其中29 例完全缓解，25 例部分缓解。1、2 a 无进展生存率分别为84.2%、74. 9%，总生存率分别为93. 3%、80. 0%。毒副反应主要有皮疹(92. 7%)、黏膜炎(45.5%)、疲劳(41. 8%)和恶心(38. 2%)，一般为I、Ⅱ度。Ⅲ度毒副反应主要包括中性粒细胞减少(32.7%)和贫血(1.8%)。

以上研究表明，EGFR 靶向抑制剂联合同期放化疗有效率高，对中国食管鳞癌患者安全有益，值得扩大样本量进一步临床研究。

4 结论与展望

在食管癌的综合治疗方面，国际上已有许多报道，但食管癌的发生有明显的地域性分布，全世界每年新发病例约31.4 万人，我国约16.7 万人，占53%。我国却缺乏大宗、前瞻性、多中心、随机化临床病例报道。我们现在借鉴的临床指导主要还是依赖于国外的报道，我国与国外的食管癌有许多不同点。国外的报道未必能完全适用中国的情况，其临床结果并不能完全用于指导中国食管癌的治疗。因此本文介绍了我国在非手术综合治疗食管癌方面的现状，旨在为综合治疗食管癌提供参考。

对无法手术的中晚期食管癌患者，多数临床随机对照和非随机对照试验显示，同步放化疗可在提高局部控制率的同时增加生存率，疗效与单纯手术近似。同步放化疗已成为目前非手术食管癌患者的标准治疗模式。随着研究的深入，针对分子靶点的新型抗肿瘤药物凭借其特异性和靶向性，正成为食管癌治疗的主要研究方向。而将放疗、化疗、分子靶向药物等治疗手段结合，发挥各自的潜能，优势互补、协同作用，有可能使食管癌的疗效进一步得到提高，毒副反应进一步减轻，在提高食管癌长期生存的前提下拥有良好的生活质量。

关于食管癌的治疗我们还有许多未知的问题，如非手术的临床分期、术前放疗、术前放化疗、术后放疗、同步放化疗的放疗最佳剂量、化疗药物的选择、化疗的周期、放化疗临床疗效的评价标准等还没有明确的定论。这需要中国的学者组织起来，开展多学科、前瞻性、多中心、随机化临床研究，拿出强有力的循证医学证据。食管癌的治疗规范应该由中国的学者根据我们的临床数据来定，指导食管癌的临床治疗。

［1］祝淑钗，李任，王玉祥，等.500 例中晚期食管癌单纯放疗的多因素分析［J］.中华放射肿瘤学杂志，2005，14(4):253－258.

［2］黄建丽，吴继平，林凤村，等. 食管癌常规放疗与三维适形放疗剂量学对比分析［J］.肿瘤研究与临床，2012，24(4):265－266.

［3］任群，余建和，吴祥.95 例食管癌三维适形放疗与常规放疗的疗效分析［J］.现代肿瘤医学，2012，20(6):1197－1199.

［4］孔洁，李晓宁，韩春，等.792 例食管癌三维技术放疗的疗效分析［J］.中华放射肿瘤学杂志，2012，21(5):421－424.

［5］李娟，祝淑钗，王玉祥，等.375 例食管癌三维适形放疗长期疗效分析［J］.中华放射肿瘤学杂志，2012，21(4):334－338.

［6］叶奕菁，张晶晶，陆小军，等. 常规二维放疗和三维适形调强放疗对食管癌的疗效分析［J］.实用临床医药杂志，2013，17(3):22－24，31.

［7］彭明尧，何兴平，杨胜利，等. 后程加速超分割三维适形放疗食管癌的疗效分析［J］.吉林医学，2011，32(31):6543－6544.

［8］蔡凯，苏齐鉴，胡联民，等. 中晚期食管癌后程加速超分割适形放疗同期化疗的临床观察［J］.现代肿瘤医学，2012，20(3):523－526.

［9］王建华，卢绪菁，周健，等.食管癌三维适形常规分割与后程加速超分割放疗的随机对照［J］. 世界华人消化杂志，2010，18(35):3740－3744.

［10］刘志冰，李静，朱锡旭.三维适形放疗联合替吉奥与奈达铂同步化疗治疗局部晚期食管癌的近期疗效评价［J］.现代肿瘤医学，2012，20(11):2283－2286.

［11］李姝君，吴艳霞，苏文媚.放疗同期联合奈达铂治疗中晚期食管癌临床观察［J］.现代肿瘤医学，2012，20(5):982－984.

［12］潘荣强，文世民，孙永红.3DCRT 联合周剂量顺铂治疗局部中晚期食管癌临床研究［J］. 肿瘤预防与治疗，2012，25(6):361－364.

［13］田欣，吴荣，张振勇.局部晚期食管癌同步放化疗和序贯放化疗的临床分析［J］.山东医药，2012，52(4):60－61.

［14］吴铁鹰，刘永兰，张峻青，等.同步放化疗治疗中晚期食管癌效果分析［J］.解放军医药杂志，2013，25(11):59－61.

［15］邱恩毅，赵喜悦，沈洁，等. 同步与序贯放化疗治疗食管癌的Meta 分析［J］.温州医学院学报，2013，43(8):519－525.

［16］沈泽天，武新虎，李兵，等.奈达铂联合三维适形放疗治疗局部晚期食管癌68 例疗效观察［J］. 现代肿瘤医学，2012，20(11):2305－2309.

［17］赵维勇，张丽珍，王继荣.三维适形放疗联合不同化疗方案治疗中晚期食管癌的临床研究［J］.现代肿瘤医学，2012，20(5):956－958.

［18］陆园园，张西志，孙长江.紫杉醇联合奈达铂与5－氟尿嘧啶联合顺铂同期放疗中晚期食管癌的临床观察［J］.实用癌症杂志，2012，27(6):593－595，606.

［19］Li G，Hu W，Wang J，et al.Phase Ⅱstudy of concurrent chemoradiation in combination with erlotinib for locally advanced esophageal carcinoma［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2010，78(5):1407－1412.

［20］Chen Y，Wu X，Bu S，et al.Promising outcomes of definitive chemoradiation and cetuximab for patients with esophageal squamous cell carcinoma［J］.Cancer Sci，2012，103(11):1979－1984.

［21］Meng X，Wang J，Sun X，et al.Cetuximab in combination with chemoradiotherapy in Chinese patients with non-resectable，locally advanced esophageal squamous cell carcinoma:a prospective，multicenter phase Ⅱtrail［J］. Radiother Oncol，2013 ，109(2):275－280.