食管癌生物治疗的研究进展

金怀亮，岳文彬，翟凤钰

(1.新乡医学院，河南 新乡453000;2.濮阳市油田总医院肿瘤科，河南 濮阳457001)

食管癌是常见的人类消化道恶性肿瘤之一，其死亡率为90%，据估计，2008年全世界约有482 300例患者被确诊为食管癌，死亡人数约为406 800 人，在肿瘤死亡谱中居第5 位［1］。食管癌是食管黏膜上皮或腺体发生的恶性肿瘤，其发生是由多因素导致的，其中与患者的不良饮食习惯、环境因素及遗传因素密切相关;早期食管癌在临床上一般没有症状，很难发现，到中晚期出现进行性吞咽困难后，往往才会到医院进行诊治，因此许多患者错过了最佳治疗时机。目前，没有远处转移的、能够切除的食管癌仍以手术为主要治疗手段。即便如此，食管癌患者的中位生存期也只有18 个月左右，而5 a 生存率为23%。不过随着科学技术、生物免疫学及生物学技术的迅速发展，多学科的综合治疗越来越被重视［2－4］，其中新兴的生物治疗主要是以肿瘤免疫治疗为核心，向患者体内引入生物制剂和(或)活性细胞，以此调节患者机体的生物学反应，并使之有利于宿主直接杀伤或者抑制肿瘤细胞的生长，从而达到治疗肿瘤的目的，本文现对食管癌在生物学治疗方面的研究综述如下。

1 生物治疗的概念、作用及特点

生物治疗是一种新的肿瘤治疗模式，是利用生物工程的方法，通常指通过调动机体的防御机制或借助生物制剂的作用，以调节机体的生物学反应，从而抑制或阻止肿瘤生长的治疗方法，主要治疗手段包括抗体治疗、细胞因子治疗、过继免疫治疗、疫苗治疗以及基因治疗等。其具有十分完备的监视功能，并具有安全、有效、毒副反应低等特点，但肿瘤患者特别是晚期患者的免疫功能处于抑制状态，不利于肿瘤的控制和清除。生物治疗可以杀灭残存的肿瘤细胞，并且可以提高患者的生活质量以及机体的免疫和造血功能，能够增强放化疗的耐受及治疗疾病。

2 免疫治疗

2.1 IFN 干扰素(interferon，IFN)是由某些病毒感染后的动物细胞分泌的具有抗病毒功能的宿主特异性糖蛋白。细胞在感染病毒后分泌的干扰素能够与周围没有感染的细胞的某些相关性受体作用，促进这些细胞合成抗病毒蛋白，从而防止进一步的感染，因此起到抗病毒的作用，但其对已感染的细胞没有帮助。IFN的作用不仅仅只局限在抗病毒领域，同时也是第1 个应用于肿瘤治疗的细胞因子，其抗肿瘤作用是多方向性的，对多种肿瘤细胞均有抗肿瘤效应，如肝细胞癌、纤维瘤、食管癌、黑色素瘤等。IFN 也可以通过延长细胞周期，从而影响癌基因的表达和肿瘤细胞的分化，而且可活化宿主免疫系统中吞噬细胞、单核细胞、NK 细胞，使其细胞毒作用大大增强，还可以促进这些细胞分泌多种抗肿瘤的细胞因子，这些作用的发挥可影响肿瘤细胞的血供，还可降低细胞膜的通透性。目前，对实体瘤的治疗效果而言，单独应用IFN 的效果并不是很满意，据统计，IFN 只对部分食管癌有效果［5］。近年来，越来越多的研究着眼于IFN-γ 抑制食管癌细胞的增殖作用机制，IFN-λ 属于干扰素家族，是一种新发现的Ⅲ型干扰素，主要在抗原递呈细胞中表达，主要包括3 个成员:IFN-λ1、IFN-λ2 及IFN-λ3，同时IFN-λ 具有种属特异性，在人类中，IFN-λ 主要由3 个具高度同源性但又各具特异性的基因来编码，但在小鼠中，IFN-λ1是由假基因编码，仅仅只有IFN-λ2 和IFN-λ3 的表达［6］。IFN-λ 可以诱导MHC-I 类分子和抗病毒基因的表达，也可以抑制神经内分泌癌细胞或是结肠癌细胞增殖的生物学活性，还对食管癌细胞具有抑制增殖作用。

Li 等［7］研究发现IFN-λ1 对人食管癌细胞株(TE-1、TE-2、TE-10、TE-11、YES-2、YES-4、YES-5、YES-6、T.Tn)所表达的9 种IFN-λ 受体均有抑制作用，发现IFN-λl 可以抑制TE-11、YES-5 和T. Tn 的生长，其作用机制为直接导致细胞的凋亡或诱导处于G1期的细胞停滞。为了进一步研究IFN-λ 对抗食管癌的作用，将IFN-λ1 或者IFN-λ2 的基因与腺病毒的基因整合起来，形成Ad/IFN-λ，然后整合基因转染对IFN-λ 敏感的人食管癌YES-2 细胞，结果发现被转染的细胞上MHC-I类分子的表达量增多、caspase-3 和聚ADP 核糖聚合酶(poly ADP-ribose poly-merase，PARP)裂解、sub-G1期延长，这些均导致细胞生长受到抑制，由此肿瘤细胞的生长速度减慢。对照组用Ad/IFN-λ 转染缺乏IFN-λ1 受体的纤维母细胞，导致被转染的YES-2细胞死亡。同时，Li 等［8］把YES-2 细胞接种到裸鼠身上，而且同时注射了转染的Ad/IFN-λ 纤维母细胞，结果出现了肿瘤细胞生长速度变慢，这再一次证明了IFN-λ1 和IFN-λ2 具有抗食管癌的作用。同时，也有研究［9］报道，IFN-λ 对食管癌细胞的增殖有抑制活性，其机制可能是通过抑制细胞周期及细胞凋亡。

2.2 NKG2D NKG2D 是NK 细胞表面主要的活化性受体之一，与肿瘤细胞表面的相应配体(MICA)结合后，可以使NK 细胞活化，从而使NK 细胞具有细胞毒活性，可以说NKG2D 的活化决定了生物体抗肿瘤细胞的免疫水平［10］。MICA 分子的表达可以作为治疗肿瘤预后的一项指标。周智锋等［11］通过对中晚期食管癌术后行化疗联合NK 细胞治疗发现，化疗同步NK细胞治疗MICA 阳性的患者生活质量明显提高，并且由化疗带来的一些毒副反应，如外周神经毒性及白细胞减少等明显改善，而且最重要的是疾病的生存时间及疾病的进展时间明显延长。

2.3 其他因子 另外，在食管癌的生物治疗中还包括一些生物学应答调节剂，比如说，SART-1259 抗原和CEA 在许多食管癌细胞中均可表达，这些因子可以被特异性的抗体或免疫活性细胞所识别。目前，在临床上运用食管癌患者中的云芝多糖，经研究发现其生存期显著延长。

3 分子靶向治疗

正常细胞与肿瘤细胞间存在分子生物学上的差异，分子靶向治疗就是利用这些差异，运用抑制新生血管生成、封闭受体、阻断信号传导通路等方法作用于肿瘤细胞上特异性的位点，从而抑制肿瘤细胞的生长及促进肿瘤细胞的凋亡。分子靶向治疗药物的选择性高、特异性强，不易于产生耐药性，其安全性比一般化疗药物强，是现在肿瘤治疗的新思路。近年来，随着分子生物学的不断发展，分子靶向治疗越来越受到人们的关注，并且已经在大肠癌、肺癌等疾病上得到了成功验证，所以其也有望成为治疗食管癌新的方法之一［12］。分子靶向治疗配合放化疗能够使食管癌患者的生存率得到提高，在食管癌方面，分子靶向治疗在多个靶点已进行了I、Ⅱ期的临床试验，比如表皮生长因子受体(pidermal growth factor receptor，EGFR)、血管内皮细胞生长因子等。

3.1 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 厄洛替尼、吉非替尼为酪氨酸激酶抑制剂，在较早的一些Ⅱ期临床试验中表明，两者在食管腺癌及食管与胃连接处的腺癌有一定的研究价值。近期研究者运用吉非替尼联合放疗治疗80 例食管癌患者，在放化疗前坚持4 周服用吉非替尼250 mg·d－1，行肿瘤切除术后再服用2 a，对照组93 例食管癌患者只进行了普通的放化疗，未加用吉非替尼，研究结果表明2 组患者的生存率及远处转移率差异无统计学意义，并且未增加放化疗的毒副反应，但其临床应用价值仍需进一步验证［13］。Li 等［14］研究发现，对于局部进展期食管癌，在采用放化疗的同时加用厄洛替尼，能够使局部控制率和2 a 生存率都得到改善，并且对患者来说其毒副反应是可以耐受的。厄洛替尼联合改良的FOLFOX6 方案治疗食管癌是有效的，且毒副反应是可以接受的［15］。厄洛替尼对食管鳞癌有一定的治疗效果，而且在表达EGFR 较少的肿瘤中，EGFR 的表达情况并不代表治疗效果的好坏。西妥昔单抗是一种IgG1单抗，主要针对EGFR，西妥昔单抗在竞争性结合特定位点后，能够发挥抑制肿瘤细胞的生长作用，其在结肠癌中的疗效已经得到了认可。Pinto 等［16］研究发现，在化疗联合西妥昔单抗治疗胃食管交接处的腺癌及胃癌时，认为西妥昔单抗与顺铂及泰素帝一起用的时候，能够改善胃食管交接处的腺癌及胃癌的治疗效果，并且没有增加顺铂和泰素帝的毒副反应，但是对该种疾病的进展和总的生存时间并没有改善。最新的一项前瞻性多中心研究结果显示，西妥昔单抗能够使68%可切除的局部进展期的食管癌患者达到近似完全缓解或完全缓解，且在术前应用西妥昔单抗联合放化疗并不增加患者的术后死亡率。因为该研究显示:西妥昔单抗对组织的缓解率和对R0的切除率比较高，现在该药正在进行Ⅲ期临床研究实验。

3.2 血管内皮生长因子 血管内皮生长因子不管在生理情况还是在病理情况下，都是一个很关键的调节因子，在乳腺癌、肺癌及大肠癌等许多实体瘤中存在过表达。现在对于血管内皮生长因子的应用也只限于I、Ⅱ期的临床试验。抗血管内皮生长因子单抗贝伐单抗与化疗联合治疗胃食管腺癌患者的2 a 生存率为37%，对于胃食管腺癌的治疗，贝伐单抗与顺铂、泰素帝等联用，不仅毒副反应可以耐受，而且效果显著［17］。

4 基因治疗

基因治疗是从分子水平来认识疾病的，并且找到特异的靶点进行治疗，与很多疾病一样，食管癌的发生也被认为与遗传、基因有关。任力强等［18］研究发现，在体外用维甲酸处理食管癌细胞，然后经分离后可得到RA538 基因，最后将RA538 基因的cDNA 转移到食管癌细胞内，发现被转移的食管癌细胞增殖受到抑制，而且出现细胞的脱落及死亡，这表明RA538 在治疗食管癌中有应用价值。另P16 是一类抑癌基因，在肿瘤细胞中这种基因往往是缺失的或突变的。彭琼等［19］研究发现，食管癌细胞被转染了P16 基因的cDNA 后，肿瘤细胞的生长速度变慢，增殖数量及体积均变小，这就说明在食管癌治疗中可把P16 基因作为治疗的靶点。另外，还有种药叫抗肿瘤基因药，其以腺病毒为载体，把P53 基因导入食管癌细胞内，从而提高瘤体细胞对放疗的敏感性。在鼻咽癌的治疗中，该种药的应用已取得了比较好的效果，因为鼻咽癌大多为鳞癌，而食管癌大多也是以鳞癌为主，那么把这种药用于食管癌带来了启示，路平等［20］的研究表明，将重组人P53 腺病毒注入瘤体内，对于需放疗的患者来说可显著增加患者对放疗的敏感性。

5 前景与展望

20 世纪80年代，美国学者Oldham 提出了生物反应调节理论，以后生物治疗成为继手术、放疗、化疗之后的第4 大肿瘤治疗模式，并因其安全、有效、毒副反应低等特点，被认为是本世纪肿瘤综合治疗模式中最活跃、最有前途的手段。生物治疗相比较于其他治疗手段，具有其独特的优势。肿瘤的传统治疗侧重于肿瘤本身的生物学特性，如采用手术、放疗局部控制肿瘤，通过化疗控制复发和远处转移。但手术不能解决肿瘤细胞的扩散、转移问题;而放化疗是一把双刃剑，在杀伤肿瘤细胞的同时，对正常细胞以及机体的免疫、造血功能也有损害。然而对于食管癌的生物治疗来说，其仍尚处于实验研究和临床试验阶段，尤其是基因治疗还处于起始阶段，因此，生物治疗还只是抗食管癌的一种辅助方法，但是随着病因生物学和基因工程技术的提高，比如随着肿瘤疫苗的研究、单克隆抗体导向治疗的研究、基因治疗载体的研究等问题的突破，食管癌的生物治疗将成为未来研究的一个主要方向，并将使食管癌内科治疗目的从姑息发展转变成根治。

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