非小细胞肺癌预防性脑照射的研究进展

杨继杰 综述，刘阳晨 审校

(1.蚌埠医学院附属泰兴医院放疗科，江苏 泰兴225400;2.泰兴市人民医院放疗科，江苏 泰兴225400)

小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)的预防性脑照射(prophylactic cranial irradiation，PCI)的效果已经明确，而非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的脑转移率也很高，但其标准治疗并不包括PCI。由于局部及全身治疗措施不力，多数患者在脑转移出现之前就死于局部区域复发或远处转移，这就使得PCI 对生存率几乎没有影响。近年来，由于放疗技术的进步、新一代化疗药物和靶向治疗药物的出现以及综合治疗的进展，NSCLC 的生存率有了一定的提高，而影像学技术的进步也使得更多的脑转移得到及时诊断。中枢神经系统转移的问题逐渐突显，有一些学者开始关注这个问题。本文对此进行系统回顾，探讨目前的临床策略。

1 肺癌脑转移的临床现状

在我国，随着吸烟人数增加、环境不断恶化，肺癌发病率逐年上升。据统计:2009年我国肺癌的发病率为53.57 例/10 万人，2011年全球约有160 万人死于肺癌。由于放疗技术的进步、新一代化疗药物和靶向治疗药物的出现以及综合治疗的进展，肺癌的生存率有了一定的提高，而影像学技术的发展也使得更多的脑转移得到及时诊断。

肺血管与椎静脉间存在吻合支，脱落的肺癌细胞可不经肺部毛细血管的滤过而直接入脑［1］。同时由于血脑屏障的作用，脑组织中抗肿瘤药物的浓度明显低于脑外组织，导致肺癌脑转移发生率较高。SCLC脑转移的发生率为42%，NSCLC 脑转移总的发生率约为20% ～30%［2］，腺癌、大细胞肺癌及已经存在纵隔淋巴结转移的肺癌较易发生脑转移［3］。RTOG 8808研究［4］回顾分析发现肺鳞癌的脑转移率为6% ～8%，非鳞癌脑转移率为18% ～21%。

系统性化疗使颅外转移的发生率显著降低并提高生存率。然而，这些积极的治疗并没有减少脑转移率，在某些情况下脑转移的发生率甚至上升。Andre 等［5］发现，在新辅助化疗后手术的患者脑转移的风险增加。Ortuzar 等［6］回顾分析了2 个接受培美曲塞治疗的Ⅲ期NSCLC 患者的随机研究，发现培美曲塞可以减少脑转移的风险。研究［7］报道，使用吉非替尼靶向治疗的NSCLC 患者，约33%治疗后出现了脑转移，可能因为吉非替尼不能穿过血脑屏障。目前临床上对于脑转移瘤的主要治疗手段为手术和放疗，包括全脑放疗、三维立体定位治疗及γ 刀治疗。局限期SCLC 的全脑预防性放疗在临床上已经普遍开展并取得了较好的疗效，有一些学者将PCI 应用到NSCLC 患者的治疗中，也取得了不错的效果。如何选择适宜的NSCLC 患者进行PCI 成为临床关注的课题。

2 PCI在SCLC 中的应用现状

SCLC 脑转移的发生率为42%［8-9］，初诊时SCLC脑转移的发生率为10%。Nugent 等［10］对生存2 a 以上的SCLC 进行尸检，发现中枢神经系统转移高达80.0%。Pedersen 等［11］分析了9 个前瞻性随机临床试验发现，PCI 使SCLC 脑转移的发生率由22.0%降低至6.0%，但是无论是否接受PCI，2 组的长期生存率没有差别。Rosen 等［12］对多组前瞻试验进行分析发现:化疗达CR 患者经PCI 后2、3、5 a 生存率分别达46.0%、33.3%、25.3%，所以化疗达CR 患者接受PCI可获得生存获益。Wolfson 等［13］报道局限期SCLC 接受化疗达CR、PR 的患者经过PCI 后3 a 生存率可提高5.4%。目前临床上建议局限期SCLC 和部分广泛期SCLC 患者，经4 ～6 周期全身化疗在控制原发灶和颅外其他转移病灶后再接受PCI，PCI 的剂量多为25～30 Gy。

3 PCI在NSCLC 中的应用和临床研究

3.1 NSCLC 是否行PCI的争议 PCI 对SCLC 的治疗是有益的，对于局部晚期NSCLC 是否使用PCI 存在争议。一些早期的临床研究表明因为在脑转移之前大多数患者就已经死于局部复发或远处转移，所以PCI对生存期没有影响。近年来，随着影像技术不断进展、先进的化疗药物和靶向药物的使用、放疗技术的发展以及综合治疗手段的提高，局部晚期NSCLC 的生存期有了显著改善。随着局部晚期NSCLC 生存期的延长，脑转移的累计发生率已达17% ～54%，而首发转移部位为脑的概率为15% ～40%［14］。Gaspar 等［15］发现，包括422 例Ⅲa、Ⅲb 期的NSCLC 接受顺铂+依托泊苷和胸部放疗同步放化疗的患者，大约46.5%的脑转移发生在诊断后16 周内，83.0%的脑转移发生在诊断后的12 个月内。提示脑转移多发生在疾病初期。这些观点有力地支持了局部晚期NSCLC 患者早期行PCI以预防脑转移发生的重要性。减少脑转移风险成为PCI 在NSCLC 应用中一个重要的研究课题。

3.2 PCI的有效性 已有几个随机性和非随机性研究证实:PCI 能有效地延缓或减少NSCLC 中高危患者脑转移的发生率。Stuschke 等［16］对75 例局部晚期NSCLC 采用包括术前诱导化疗、同步放化疗和手术治疗的三联疗法，在4 a 的时间里作为首站转移的脑转移率从30%降到8%(P=0.005)、所有患者的脑转移率从54%降到13%(P ＜0.0004)，而且获得CR 或PR的患者死亡率减少了50%。RTOG 8403 研究［17］:包括161 例可切除的T1～3N2～3M0和26 例不可切除的T1～4N1～3M0共187 例腺癌和大细胞肺癌患者，随机分为胸部放疗和胸部放疗加预防性脑照射，结果是前者94 例患者中有18 例(19%)出现了脑转移、而后者93例患者只有8 例出现了脑转移(9%)(P =0.10)，2 组的生存期没有区别。亚组分析表明PCI 组完全切除(R0)者脑转移的发生率由25% 降低到0% (P =0.06)。因为全身化疗和局部区域治疗不足，多数患者在未发生中枢神经系统转移前因出现局部区域复发或其他部位转移已死亡，局部区域治疗和全身化疗不足者中位生存期仅为8 个月、无脑转移患者的中位生存期为12 ～25 个月。

随着局部晚期NSCLC 患者生存期的延长，脑转移的风险增加，脑转移发生率也随之增加。RTOG L-0214 的［18］一项Ⅲ期临床试验，评价对已完成局部区域和全身治疗后无局部区域进展或远处转移的局部晚期NSCLC 患者接受PCI 的疗效。患者被随机分组到PCI 组和对照组中，PCI 组给予全脑照射(总剂量30 Gy，分15 次)，1 a 内2 组的脑转移率分别为7.7%、18.0%(P=0.004)，对照组患者的脑转移率比PCI 组高2.5 倍。

Pöttgen 等［19］将112 例经确诊可手术的Ⅲa 期NSCLC 患者随机分为2 组，观察组患者先手术后行胸部放疗，PCI 组先接受术前化疗、同步放化疗、PCI(总剂量30 Gy，分15 次)然后手术。5 a 内大脑为首发转移部位PCI 组与对照组分别为7. 8%、34. 7% (P =0.02);脑转移率分别为9.1%、27.2%(P=0.04)。而且PCI 对后期神经认知没有显著的影响。

Khan 等［20］对2009 至2010年在苏格兰癌症中心接受了根治性手术后的455 例局部晚期NSCLC 患者进行了回顾性分析。患者随机分为A、B 两组，A 组228 例患者手术后3 个月内经同步放化疗后即行PCI(总剂量30 Gy，分15 次)治疗，B 组227 例患者手术后行同步放化疗结束后，在手术后3 ～6 个月行PCI(总剂量30 Gy，分15 次)治疗。结果表明早期行PCI 脑转移率明显降低(P =0.03)，无脑转移生存期明显延长(P ＜0.001)，该研究支持局限晚期NSCLC 患者早期进行PCI 治疗。

3.3 选择适宜行PCI的NSCLC 患者 虽然，因PCI对NSCLC 患者总生存率的影响尚不确定，并可能会导致神经毒性，2012年NCCN 指南仍不建议对NSCLC患者使用PCI。但是，临床上确实有一部分NSCLC 患者接受PCI 而获益。所以临床医生需要根据患者的具体情况选择适宜的NSCLC 患者行PCI。

早期的临床研究［21-24］提示:腺癌脑转移的发生率达24% ～36%，年轻患者(＜60 岁)、女性、有较多纵隔淋巴结转移和肿瘤晚期患者有着更高的脑转移风险。一些学者正对目前治疗失败导致脑转移的病例进行分析，试图寻找脑转移的高风险因素和分子标记，以便采取更积极的措施应对这些患者。

4 PCI在神经认知功能的影响和可能机制

早期研究提出头颅照射后会产生包括认知恶化和小脑功能障碍等方面的神经学毒性。DeAngelis 等［25］研究发现脑转移全脑放疗后长期生存者有11%发生痴呆症，尤其是使用高剂量大分割照射者。照射海马时可以影响函数的学习、记忆和空间信息处理。但在后来的研究中显示PCI 的毒性是可以接受的。随着精确放疗技术的发展，调强放疗和TOMO 技术可以在保证靶区剂量的同时更好地保护海马体，减少了PCI 的神经毒性。

虽然有强有力的证据支持PCI 能减少SCLC 和NSCLC 患者脑转移的发生率，并且能改善SCLC 患者的总生存率，但是由于其潜在的神经毒性，临床医生对是否行PCI 还是持谨慎的态度。Arriagada 等［26］报道，接受PCI(总剂量24 Gy，分8 次)的患者和观察组在神经认知功能方面无显著差异。除了德国的试验［27］，所有其他的随机试验都认为PCI 组和对照组在神经认知功能方面无显著差异。到目前为止，患者对PCI 的耐受性好、远期毒副反应增加不明显，但长期的随访研究较少，尚缺乏严格的神经学评估数据。

5 结语

NSCLC 约占肺癌的75% ～85%，其中约10% ～20%的患者有可能治愈。随着新的药物的应用和放疗技术的进步，患者的生存期得以延长，脑转移的发生率也就逐步增高。一旦发生脑转移，其总体治疗效果欠佳，单发转移病灶行手术或立体放射外科治疗中位生存期约11 个月，多发转移行全脑放疗中位生存期约6个月。PCI 在SCLC 上已取得肯定疗效，达到CR 或PR 的患者行PCI，3 a 生存率可以提高5.4%，降低脑转移风险25.3%。早期的临床研究提示NSCLC 中腺癌、年轻、女性、较多纵隔淋巴结转移和肿瘤晚期患者有着更高的脑转移风险，不加选择地对所有局部晚期NSCLC 患者进行PCI 是不科学的。对具有脑转移高危因素的人群进行PCI 研究，以及寻找脑转移发生的预测分子标志物和采用精确放疗技术更好地保护脑组织以减少PCI 的损伤是今后需要继续研究的内容。

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