宫颈癌骨髓保护根治性调强放疗技术剂量学研究＊

吴丽丽，林 珠，张基永，谢文佳，翟田田，谢良喜

（汕头大学医学院附属肿瘤医院放疗科，广东汕头515031）

宫颈癌是妇科最常见的恶性肿瘤，同期放化疗是局部晚期宫颈癌的标准治疗方法，与单纯放疗相比，同期放化疗明显提高宫颈癌患者的总生存率和局控率［1-3］。以全盆腔盒式照射为代表的传统全盆三维适形放疗（three-dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT）技术治疗宫颈癌时，除了小肠、直肠和膀胱外，大量的骨盆骨髓（pelvic bone-morrow，PBM）也受到高剂量照射。腰骶椎和盆腔骨髓造血功能占全身骨髓造血功能的50%［4］，且对射线和化疗药物均非常敏感，因此同期放化疗模式下，骨髓抑制（血液毒性）也显著增加。严重的血液毒性可延迟甚至中断放化疗计划，降低疗效。在宫颈癌术后放疗患者，使用调强放疗技术（intensity-modulation radiotherapy，IMRT）减少骨盆10、20、40 Gy 剂量的照射体积，临床上可减少患者血液毒性。在宫颈癌根治性放疗中，IMRT的临床应用目前仍处于论证阶段，仍未见随机前瞻临床研究报道。Brixey等［5］、Mell 等［6］、朱丽红等［7］的剂量学研究报道认为IMRT可减少PBM的剂量，但大部分报道未将PBM作为重要剂量限制器官专门做出剂量限制［5，7］。本研究将PBM作为一个首要剂量限制器官，在剂量学上探讨利用IMRT技术同时保护PBM及膀胱、直肠、小肠等传统危险器官的可行性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究入组患者为2012年6月至2013年3月接受根治性放射治疗的9例初治宫颈癌患者。所有患者均由病理确诊且无远处及盆腔、腹主动脉旁淋巴结转移。Figo分期情况为：Ⅱa期1例，Ⅱb期5例，Ⅲb期3例。

1.2 方法

1.2.1 CT模拟定位 C T模拟定位前口服造影剂及静脉注射造影。患者仰卧，双手互握肘关节置头顶，双腿自然平放，采用真空袋固定。采用Philips Brilliance 大孔径85 cm CT模拟机进行盆腔CT定位增强扫描，层厚及层间距均为3 mm，扫描范围从膈顶至坐骨结节下缘3 cm。

1.2.2 靶区勾画及危及器官的勾画 大体肿瘤靶区（GTV）包括宫颈局部肿物（GTV1）及盆腔淋巴结（GTV2），本研究入组患者已剔除有盆腔及腹膜后淋巴结者，故本研究中无需勾画GTV2。临床肿瘤靶区（CTV）分为原发灶CTV（CTV1）和淋巴引流区CTV（CTV2）。CTV1包括GTV1、整个子宫、宫旁组织和部分阴道。对于阴道无侵犯的病例，CTV1 常规包括阴道上段1／2；阴道有侵犯者则包括肿瘤下极向下3 cm的正常阴道。CTV2 包括左右髂总血管、髂内、髂外、宫旁、闭孔、骶骨前的淋巴结引流区，具体勾画标准参考最新版的美国肿瘤放射治疗协作组织（RTOG）勾画指南［8］。CTV1 外放1.5 cm为计划肿瘤靶区1（plan target volum1，PTV1），CTV2 外放0.5 cm为PTV2。PTV1 和PTV2 合并即为最终的PTV。传统危及器官，包括小肠、直肠、膀胱，具体勾画标准参考最新版的RTOG勾画指南［9］。盆骨勾画包括L 4下缘至坐骨结节下缘所有骨性结构，包括，L4～5腰椎、骶椎、髂骨、耻骨、坐骨、近端股骨［6］。勾画整个骨性结构代表骨盆骨髓。

1.2.3 放疗计划 采用瓦里安Eclipse 计划治疗系统，每个患者分别设计2种方案：（1）15MV-X线四野盒式适形计划，即3D-RCT。（2）6MV-X线的九野均分限定骨盆骨剂量的调强计划，即骨髓保护强调放疗技术（BMS-IMRI）。BMS-IMRT计划评价标准：（1）靶区处方剂量为每次2 Gy，治疗23次，共46 Gy，参考国内鼻咽癌IMRT计划，要求靶区剂量覆盖满足下列要求：V100%≥95%（即100%处方剂量覆盖95%以上的PTV体积），V93%≥99%，V110%＜1%；（2）危及器官的剂量限值如表1。靶区适形指数（conformity index，CI）和均匀指数（homogeneity index，HI），CI计 算 公 式 如 下：CI ＝（TV46／TV）×（TV46／V46），TV为靶体积，TV46为46Gy 等剂量线包绕的靶体积，V46为46Gy 等剂量线包绕的体积；HI 计算公式如下：HI＝（D2%-D98%）／（D50%），D2%，D98%，D50%分 别为2%，98%和50%的PTV体积的受照剂量。

表1 各种危及器官的剂量限值标准

1.5 统计学处理 采用SPSS19.0 软件进行数据分析，计量资料采用±s表示，行配对样本t 检验，以P＜0.05 为差异有统计学差异。

2 结 果

2.1 靶区剂量分布情况 9例BMS-IMRT计划的靶区处方覆盖率和直肠、肠、膀胱、骨盆骨受照剂量和体积均符合本研究设定的各项标准。两种技术靶区覆盖率相似，但BMS-IMRT治疗方式靶区适形指数显著优于3D-CRT（P＜0.01），但均匀性略差（P＜0.01），见表2。

2.2 危及器官受量情况 相比3D-CRT，BMS-IMRT计划显著降低患者骨盆骨V10、V20和V40 受照体积，同时明显减少直肠、肠和膀胱的受照剂量及体积，差异均有统计学意义（P＜0.01），见表3。

2.3 不同计划的典型C T横断面的剂量分布比较 如图1 所示，BMS-IMRT治疗方式在40 Gy 等剂量水平明显减少患者骶骨照射剂量，CT横断面见图1A、B；在20 Gy 等剂量水平明显减少股骨头和膀胱受量，CT横断面见图1C、D。

表2 计划靶体积剂量比较（±s）

表2 计划靶体积剂量比较（±s）

a：P＜0.01，与3D-CRT 比较。

PTV 3D-CRT BMS-IMRT V100%（%）95.0±0.095.0±0.0 V93%（%） 100.0±0.0100.0±0.0 V 110%（%） 00 CI 0.68±0.020.92±0.02a HI 0.06±0.010.08±0.00 a

表3 危及器官受照剂量比较（±s）

表3 危及器官受照剂量比较（±s）

V 10 为接受剂量大于或等于10Gy 时，覆盖体积占总体积的百分比，V 20 等类推；Dmean：平均剂量；a：P＜0.01，与3D-CRT 比较。

器官3D-CRT BMS-IMRT直肠 V 45（%） 88.7±6.742.4±11.8a Dmean（Gy） 46.3±0.839.4±1.8a肠 V 40（%） 30.2±9.519.7±5.1a V 45（cm3） 332.3±106.1185.3±55.9a膀胱 V 45（%） 72.0±9.649.4±14.2a骨盆骨 V10（%） 93.2±2.780.8±3.6a V 20（%） 87.8±3.264.7±4.1a V 40（%） 31.9±4.116.9±3.0 a

图1 3D-CRT和BMS-IMRT治疗方式典型横断面剂量分布图

3 讨 论

本研究中BMS-IMRT治疗方式和3 D-CRT治疗方式在肿瘤靶区剂量覆盖和均匀性上均满足PTV各项剂量标准，总的来说，BMS-IMRT治疗方式可保证肿瘤靶区足够的覆盖，且在适形性上优于3D-CRT治疗方式。

BMS-IMRT治疗方式的直肠、膀胱和肠等器官均满足剂量限值标准，与3D-CRT治疗方式比较，危及器官受量均有不同程度的下降，结果跟Mundt 等［10］报道相似。可以预期，本研究中的BMS-IMRT治疗方式，相对于3D-CRT治疗方式，可以减少或至少不增加直肠、膀胱、小肠的放疗相关毒性。

文献报道宫颈癌同期放化疗骨盆骨的V10＞90%，V20＞76%和V40＞40%与Ⅱ级以上骨髓抑制明显正相关［12-15］，其中同期顺铂单药周疗方案（每周40 mg·m-2）患者PBM的V10＞90%血液毒性发生率增至6 倍［11］；V20＞76% Ⅲ级以上血液毒性发生率增至3～4.5 倍［12-13］。V40＞40%时Ⅱ级以上血液毒性发生率增至4 倍［14］。综上所述，作者要求所有放疗计划的骨盆骨剂量限值必须同时满足3条标准，即V10≤90%，V20≤76%，V40≤40%。表2 的结果显示，3D-CRT治疗方式只有V40 Gy 能达到上述标准；BMS-IMRT治疗方式则能同时满足以上3 条盆骨剂量限制标准，相对于3D-CRT治疗方式分别下降了13.3%、26.3%、47.0%。

目前国内外关于宫颈癌骨盆BMS-IMRI 治疗方式的研究刚刚兴起。Brxiey 等［5］的回顾性研究提示未限定骨髓剂量的IMRT治疗方式相比3D-CRT计划仍然能减低骨盆骨髓剂量。朱丽红等［6］认为宫颈癌BMS-IMRI 治疗方式比不限定骨髓剂量的调强计划降低了骨盆骨髓剂量，但是在该研究中，BMSIMRI 治疗方式的骨盆骨髓剂量仍然非常高，10Gy 与20 Gy的受照体积在90%以上，可能是因为未特别限定骨盆骨照射剂量，故未能有效降低受量。而Mell 等［7］认为宫颈癌IMRI可减少骨盆骨髓照射剂量，结果比本研究略低，但该计划直肠、膀胱受量与3D-CRT治疗方式差异无统计学意义（P＞0.05）［6］，这可能因为该研究中八野调强的布野方式更接近前后对穿照射技术，而前后对穿照射技术能更好的减少盆腔骨髓低剂量区，但要增加直肠，膀胱剂量。

本研究结果提示，与3D-CRT治疗方式比较，精心设计的九野BMS-IMRT技术可以在不牺牲肿瘤靶区覆盖率和直肠、膀胱、小肠等传统危及器官保护的前提下，明显的降低骨盆骨的照射剂量。但上述剂量学上的优势是否能转化为临床优势仍需临床试验进一步验证。

作为一个新兴的技术，盆腔BMS-IMRI 治疗方式在临床上的广泛应用还必须解决一些实际技术问题。首先，活性骨髓在盆骨不同部件的分布并非均一的，如何根据不同部位的活性骨髓权重制定一个合理的骨髓剂量限制标准值得进一步研究。通过正电子发射断层显影（PET）等功能影像勾画活性骨髓，再行剂量评价和限制是最理想办法，但该方法经济成本高，难于在发展中国家推广。本研究利用CT勾画全骨，再根据不同盆骨组件活性骨髓功能的权重，制定一个综合的剂量限制标准也许是一种较实用的解决办法。

其次，在CTV1 外扩为PTV1 时，本研究参考RTOG最新勾画指南，采用统一1.5 cm的外扩标准，这显然不是最好的办法。事实上，有研究表明，不同患者因膀胱充盈造成的子宫位置变化差别很大。使用统一的外扩标准时，为了覆盖大多数病例，不得不放大了外放范围，使大多数患者照射范围过大，这显然违背了精确放疗的初衷。比较理想的办法是每例患者都在不同的膀胱充盈状况下进行CT扫描，利用图像融合技术综合不同膀胱充盈状态下的靶区位置确定内靶区（internal target volume，ITV），再由ITV确定PTV。另外，在治疗时通过图像引导技术（例如cone-beam CT），以刚性的骨盆结构校正摆位误差，同时也可以借此验证PTV是否覆盖子宫靶区；然而上述做法对技术和设备要求更高，国内大多数单位无法做到。

以IMRT为代表的精确放疗，它能在肿瘤靶区周围形成快速的剂量梯度，从而保护了紧邻的正常组织。但精确放疗本身也是一把“双刃剑”，不恰当的应用可能会造成肿瘤靶区漏照，造成灾难性的后果。对于宫颈癌根治性放疗，由于肿瘤靶区位置容易受内脏运动影响，因此IMRT的临床使用必须慎之又慎，不可盲目推广。

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