培美曲塞与多西紫杉醇二线治疗晚期非小细胞肺癌的Meta 分析

秦 虹，张晓丽，阮志华

（第三军医大学西南医院肿瘤科，重庆400038）

肺癌是目前世界上最常见的恶性肿瘤［1］，其中非小细胞肺癌（non-small-cell carcinoma，NSCLC）占80%左右，大部分的肺癌属晚期，其预后较差，其中Ⅳ期5年生存率为1%～5%［2-3］。晚期肺癌治疗主要采用放化疗。

多西紫杉醇是最早批准用于NSCLC二线治疗的标准用药，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南对它的推荐是基于Shepherd 等［4］和Fossella 等［5］两个三期临床研究，研究结果显示，对于以铂类为基础的一线化疗后，复发或进展的Ⅲ／Ⅳ期NSCLC，使用多西紫杉醇单药或支持治疗与吉西他滨亦或异环磷酰胺比较，其总反应率，无进展生存时间及1年生存率均得到改善，差异有统计学意义（P＞0.05）。

培美曲塞是一种新型的多靶点抗叶酸化学药物，可用于多种肿瘤的治疗，包括NSCLC。2004年Hanna 等［6］发表的Ⅲ期临床实验结果提示在NSCLC 的二线治疗中，培美曲塞与多西紫杉醇的疗效相当，且安全性更好。基于这个研究，2004年美国食品药品监督管理局（FDA）批准培美曲塞用于NSCLC的二线治疗。为进一步了解培美曲塞与多西紫杉醇在晚期NSCLC 治疗中的优劣，本文采用Me t a 分析的方法全面、系统地评价两种药物在二线治疗晚期NSCLC中的差异，为临床用药选择提供更可靠的依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入和排除标准 纳入标准：（1）随机对照实验（RCT）；（2）经影像学及病理学确诊为Ⅲ／Ⅳ期NSCLC；（3）经一线治疗失败的病例；（4）干预措施：培美曲塞与多西紫杉醇的单药对照；（5）终点观察指标包括总反应率、疾病控制率、1年生存率以及不良反应，以上指标中的1 个或几个均可；（6）体力状态（ECOG）评分小于或等于2分或Karnofsky 评分法（KPS）评分大于或等于70分；（7）肝肾功能及其他血液学检查无异常，心电图正常者。排出标准：（1）曾经接受过培美曲塞与多西紫杉醇治疗的患者；（2）严重内科疾病及传染病者。

1.2 检索策略 英文检索系统：Pub Med、Embase、the Cochrane Library、Web of Knowledge，中文检索系统：中国知网（CBM）、中国学术期刊网络出版总库（CNKI）、中文科技期刊数据库 （VIP）。采用主题词与自由词结合的方式，检索词：“pemetrexed”、“docetaxel”、“lung tumor”、“lung neoplasms”，“NSCLC”“非小细胞肺癌”、“培美曲塞”、“多西紫杉醇”。所有的检索策略都是经过多次预检索之后确定，进一步查阅纳入文献的参考文献，与本领域的专家联系以得到相关未检索得到的信息。

表1 纳入研究的基本特征

1.3 文献筛选与资料提取 依次按照题目、摘要、全文的层次，由2 位研究者根据纳入、排出标准独立筛选文献并交叉核对，如遇分歧则讨论决定是否纳入。为确保提取数据的准确性，由两位研究者独立提取相关数据，并互相核对。提取的内容包括：（1）文献的基本信息：研究题目、研究类型、作者、发表时间、文献出处；（2）一般信息：研究对象的基本信息，各组研究的基线可比性；（3）干预措施：药物名称、剂量、用法；（4）终点观察指标。

1.4 质量评价 由两位研究者对文献进行独立质量评价，评价内容包括：（1）随机分配方法；（2）隐蔽分组；（3）对研究对象、治疗方案实施者和研究结果测量者或统计人员采用盲法；（4）若有失访和退出，是否进行了意向性（ITT）分析。对上述4条内容作出“是”（低度偏倚）、“否”（高度偏倚）和“不清楚”（缺乏相关信息或偏倚情况不确定）的评价。

1.5 统计学处理 对提取的所有资料进行定性和定量的分析。对每个研究的研究类型、一般信息、基线水平、干预措施，以及中位生存时间（MST）、无进展生存时间（PFS）进行描述性统计。对终点观察指标：总反应率、疾病控制率、1年生存率及Ⅲ～Ⅳ级不良反应利用Cochrane 系统评价软件Rev Man 5.0进行Meta 分析，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献检索结果 采用相关检索词在多个中英文数据库中共检索出2259 篇文献。经过查重剔出392 篇，通过阅读文章标题及摘要排出文献1838 篇，剩下的29 篇文献通过阅读全文，根据纳入、排出标准排除数据重复及回顾性研究。最终纳入9 篇 文献研究，英 文文献4篇，中文文献5篇，共1439例患者。

2.2 纳入研究的基本特征 所纳入的9个研究［6-14］均属于RCT，共1439例患者，其中培美曲塞组723例，多西紫杉醇组716例。所有的病例属于Ⅲ～Ⅳ期NSCLC，ECOG评分为0～2 分或KPS ≥70分，干预措施均为培美曲塞500mg／m2单药与多西紫杉醇75 mg／m2单药二线治疗研究，治疗周期21 d。有4 个研究［10-12，14］没有各组临床分期的数据，但文章均提到两组可比的基线水平，1 个研究［10］仅描述了两组的基本特征，未报导两组基本特征的可比性。Li 等［9］的研究中培美曲塞组与多西紫杉醇组分别纳入132例、128例患者，但由于原始数据的缺失及退出试验的情况导致最终分析的病例数分别为106例和102例，由于病理分型丢失了部分数据，所以病理分型中两组分别为62例和59例，尽管有数据的缺失但文章的基线水平仍具有可比性。各研究的基本特点见表1。

2.3 纳入研究的质量评价 纳入的9 个研究均提到采用随机方法分组，但未写明具体的分组方法，均未描述分配隐藏和是否采用盲法。有5 个研究［6-9，12］描述了有无失访和退出情况，其余不详。9 篇RCT质量评价均为B 级。

2.4 疗效评估 有效率，共纳入9 个研究［6-14］，Meta 分析结果示：培美曲塞组与多西紫杉醇组比较，其有效率差异无统计学意义（RR＝1.26，95%CI：0.93～1.71，P＝0.14），见图1。疾病控制率，共纳入9 个研究［6-14］，Meta 分析结果示：培美曲塞组与多西紫杉醇组比较，其疾病控制率差异无统计学意义（RR＝0.97，95%CI：0.88～1.06，P＝0.49），见图2。1年生存率，共纳入5 个研究［6-7，10，12，14］，Meta 分 析 结 果 示：培 美 曲塞 组与多西紫杉醇组比较，其1年生存率差异无统计学意义（RR＝0.98，95%CI：0.81～1.19，P＝0.87），见图3。MST，因 为MST属于偏态分布资料，所以不能进行Meta 分析。9 个研究中有5 个研究［6-8，10，12］报道了MST，培美曲 塞 组 与多西 紫 杉 醇组的MST分别为8.3vs.7.9［6］，8.2vs.8.1［7］，6.4vs.8［8］，8.7vs.8.3［10］，11.7vs.12.2［12］月，这5 组数据差异均无统计学意义（P＞0.05）。中位无进展生存期（MPFS），MPFS 也无法进行Meta 分析，故进行描述性分析，共有4 个研究［6-8，14］对其进行了报道，培美曲塞组与多西紫杉醇组的MPFS 分别为2.9vs.2.9［6］，3.8vs.3.6［7］，2.5vs.2.8［8］，2.8vs.3.1［14］月，这4 组数据差异也均无统计学意义（P＞0.05）。

2.5 安全性评估 Ⅲ～Ⅳ级血液学不良反应，培美曲塞MST与多西紫杉醇MST比较，中性粒细胞减少（RR＝0.17，95%CI：0.12～0.23，P＜0.01），血小板减少（RR＝7.01，95%：1.87～26.29，P＝0.004），中性粒细胞性发热（RR＝0.19，95%CI：0.07～0.52，P＜0.01）等不良反应减少，血红蛋白减少症两组差异无统计学意义（P＞0.05）；Ⅲ～Ⅳ级非血液学不良反应，两组相比，培美曲塞可明显减少脱发（RR＝0.09，95%CI：0.01～0.7，P＝0.02）及产生的腹泻（RR＝0.12，95%CI：0.02～0.65，P＝0.01），而恶心、呕吐及乏力两组差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

图1 两组患者有效率Meta 分析森林图

图2 两组患者疾病控制率Meta 分析森林图

图3 两组患者1年生存率Meta 分析森林图

表2 培美曲塞与多西紫杉醇二线治疗晚期NSCLC 的Ⅲ～Ⅳ级不良反应

3 讨 论

本文共纳入了9 篇RCT研究，包括4 篇英文，5 篇中文，是目前为止纳入数目最多，最全面的有关培美曲塞对比多西紫杉醇二线治疗晚期NSCLC的系统评价。所纳入的研究都有明确的纳入、排出标准，所有病例均是Ⅲ～Ⅳ期NSCLC，培美曲塞用量均为500 mg／m2，多西紫杉醇均为75 mg／m2。本文的观察指标主要疗效为：有效率、疾病控制率、1年生存率、MST及MPFS；安全性指标有：Ⅲ～Ⅳ级血液及非血液不良反应。

通过分析发现，在晚期NSCLC二线治疗中，培美曲塞与多西紫杉醇比较，其有效率、疾病控制率、1年生存率差异均无统计学意义，MST及MPFS 两组相似。安全性方面，分析了8项常见的不良反应，其中培美曲塞可明显降低Ⅲ～Ⅳ级中性粒细胞减少、血小板减少、中性粒细胞性发热、脱发及腹泻的发生，而在Ⅲ～Ⅳ级血红蛋白减少、恶心、呕吐及乏力上两者差异无统计学意义（P＞0.05）。

Weiss 等［15］对Hanna 的研究数据进行了亚组分析，结果提示与多西紫杉醇相比，培美曲塞对于老年患者更有益，可延长老年患者的生存时间，并且可减少粒细胞减少性发热的发生，对老年患者更容易耐受。近来年相关培美曲塞治疗剂量研究很多，2007年Cullen 在ASCO会议上报告了对比培美曲塞900 mg／m2与500mg／m2的研究，结果显示，增加培美曲塞的剂量并不能改善患者的MST、MPFS 及治疗有效率，所以培美曲塞500 mg／m2仍是目前治疗NSCLC 的标准治疗方案。

本研究显示在所有晚期NSCLC患者二线治疗中，培美曲塞的疗效与多西紫杉醇无明显差异。但是，最近有研究报导，对于非鳞癌患者，培美曲塞的疗效明显优于多西紫杉醇；而对于鳞癌患者，多西紫杉醇的疗效优于培美曲塞［16］。

本文纳入的研究质量等级均是B级，没有提及相关随机分组方法、隐藏分配及盲法的实施，所以存在相关的选择和实施偏倚，但临床工作中，化疗药物的隐藏分配和盲法是很难实现的，所以对于临床研究而言，本文所纳入的研究可算高质量研究。各研究的两组基线水平相同，干预措施均用相同的剂量保证了两组数据的同质性，减少了混杂因素影响。

尽管存在一些风险偏倚，从本研究中仍能看出，对晚期NSCLC 的二线治疗，培美曲塞与多西紫杉醇疗效相当，而培美曲塞的不良反应更轻，尤其是减少中性粒细胞的减少、血小板减少、中性粒细胞性发热、脱发和腹泻等症状的发生。希望有更多严格设计的有关特定人群的RCT试验，为指导临床更合理用药提供更准确、全面的证据。

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