伊布利特与胺碘酮转复持续性心房颤动的疗效和安全性对比研究

肖玉琴

伊布利特与胺碘酮转复持续性心房颤动的疗效和安全性对比研究

肖玉琴

目的 比较伊布利特和胺碘酮转复持续性心房颤动（PAF）的疗效和安全性。方法 2012年3月至2014年5月选取郑州市第十人民医院心内科住院的72例PAF患者，随机分为2组。伊布利特组（33例）采用伊布利特静脉注射转复窦性心律，用量：体质量≥60 kg的患者，首次剂量1 mg，体质量＜60 kg的患者，首次剂量0.01 mg/kg。胺碘酮组（39例）采用胺碘酮静脉注射转复窦性心律，用量：体质量≥60 kg的患者，首次剂量300 mg，体质量＜60 kg的患者，首次剂量5 mg/kg。比较两组患者用药后30 min内、3 h内、12 h内、24 h内的转复率，并记录两组患者用药过程中的不良反应。结果 伊布利特组患者用药后30 min内、3 h内、12 h 内、24 h 内转复率均明显高于胺碘酮组 （χ2=10.7330，10.6500，8.4538，5.1932，P＜0.01 或 P＜0.05）；伊布利特组患者的平均转复时间明显短于胺碘酮组（t=7.9009，P＜0.01）；伊布利特QTc平均恢复时间短于胺碘酮（t=15.783，P＜0.01）；两组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义（χ2=0.4690，P＞0.05），但伊布利特组的不良反应持续时间较胺碘酮组更短［（0.38±0.10）h 比（16.75±8.39）h，t=11.195，P＜0.01］。结论 与胺碘酮相比，伊布利特对持续性房颤的转复率高，转复时间短，不良反应消失快。

心房颤动；持续性；伊布利特；胺碘酮；转复

持续性心房颤动（persistent atrial fibrillation，PAF）是临床常见的心律失常，因其心率变异性降低[1]，可引起或加重心力衰竭，导致血栓栓塞，增加心血管病患者病死率，目前认为尽可能使用药物或电复律。传统的Ⅲ类抗心律失常药物胺碘酮存在转复率低、转复速度慢、有诸多不良反应等缺点[2,3]。富马酸伊布利特（Ibutilide）是一种新型的Ⅲ类抗心律失常药物，静脉应用治疗房扑、房颤能快速有效复律[4]。但关于伊布利特转复房颤的疗效及安全性依然存在不同结论。本研究以既往常用的胺碘酮作为对照，旨在评价国产伊布利特静脉注射转复PAF的疗效及安全性。本研究方法及治疗方案经医院伦理及药事委员会批准（20111205）。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2012年3月至2014年5月郑州市第十人民医院心内科住院的72例PAF患者，按照数字表法随机分为伊布利特组33例和胺碘酮组39例。入选标准：①年龄18～75岁；②心电图明确诊断 PAF，心室率≥50次/min，QTc＜440 ms；③房颤发作持续时间7～90 d，7 d内未能自行转复；④心功能NYHA分级Ⅰ或Ⅱ级，LVEF＞50%；⑤血清钾＞4.0 mmol/L；⑥停用Ⅰ、Ⅲ类抗心律失常药物5个半衰期以上；⑦心脏彩超检查未见左心房内血栓；⑧患者或家属签署知情同意书。排除标准：①不稳定型心绞痛、急性心肌梗死、心脏起搏器置入术后、病态窦房结综合征、Ⅱ度或Ⅱ度以上房室传导阻滞；②慢性肺病、严重的肝肾功能损害、恶性肿瘤、甲状腺功能亢进、电解质紊乱；③有尖端扭转型室速病史；④收缩压＜90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或≥180 mm Hg，舒张压＜50 mm Hg或≥105 mm Hg；⑤已行普罗帕酮、胺碘酮或电复律失败者；⑥妊娠及哺乳期妇女；⑦对试验药物过敏者。

1.2 治疗方法

1.2.1 伊布利特组 给予富马酸伊布利特注射液（1 mg/10 ml，马鞍山丰原制药有限公司，国药准字H20061029），体质量≥60 kg的患者首次剂量1 mg，用生理盐水20 ml稀释后于10 min内缓慢静脉推注。注药完毕观察心电监护10 min，若成功转复窦性心律，不再给药，若转复失败且无药物不良反应发生，且QTc间期＜550 ms，第2次给药1 mg。两次给药后无论转复与否，均不再给药。体质量＜60 kg的患者，首次剂量及再次注射量均为0.01 mg/kg。

1.2.2 胺碘酮组 给予盐酸胺碘酮注射液（可达龙，0.15 g/3 ml，杭州赛诺菲-圣德拉堡民生制药有限公司，国药准字H20070141），体质量≥60 kg的患者，首次剂量300 mg，体质量＜60 kg的患者，首次剂量5 mg/kg，用等渗葡萄糖溶液100 ml稀释后于30 min内用电子泵静脉滴注。注药完毕观察心电监护10 min。若成功转复窦性心律，不再给药，如未能转复，继续以1～2 mg/min静脉滴注，转复后停药，最大总剂量不超过1200 mg。

1.2.3 停药指标 出现下列任一情况应及时停止注药：①转为窦性心律；②心室率＜50次/min；③低血压（收缩压＜90 mm Hg）；④QTc间期≥550 ms；⑤快速室性心律失常；⑥Ⅱ度或Ⅱ度以上房室传导阻滞、束支传导阻滞；⑦出现其他严重的不良反应。

1.3 监测方法及指标 两组患者均安静卧床，建立静脉通路。从开始注药到结束注药至少24 h持续心电监护，发生药物不良反应的患者延长心电监护时间，于给药前或转复窦性心律成功后描记心电图，并记录转复时间（从开始用药到转为窦性心律的时间）。在用药过程中随时准备好紧急除颤及临时起搏。两组患者均于用药前及用药后24 h检测血尿常规、肝肾功能、血糖、血脂、心肌酶、电解质及左室射血分数（LVEF）。

1.4 统计学方法 采用SPSS 13.0软件进行数据分析。计量资料以±s表示，组间均数比较采用t检验，组内前后比较采用配对t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料 两组患者在性别、年龄、身高、体重、房颤持续时间、心室率、左房内径、收缩压、舒张压、血清钾、QTc、LVEF、原发病等方面比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），具有可比性。见表1。

2.2 房颤转复率及平均转复时间 伊布利特组患者用药后30 min内、3 h内、12 h内、24 h内转复率均明显高于胺碘酮组（χ2=10.7330，10.6500，8.4538，5.1932，P＜0.01 或 P＜0.05）；伊布利特组患者的平均转复时间明显短于胺碘酮组（t=7.9009，P＜0.01）。胺碘酮组转复失败的21例改用伊布利特，其中13例转为窦性心律（转复率61.90%），8例无效；伊布利特组转复失败的9例改用胺碘酮均未转复窦性心律。见表2。

2.3 QTc恢复时间 伊布利特组患者的QTc于注药结束时，注药后30 min、1 h明显长于注药前（t=2.0023，3.4413，2.0014，P＜0.05），于注药后 2 h、4 h、8 h 恢复至注药前（t=0.3380，0.2157，0.1056，P＞0.05）；胺碘酮组QTc于注药结束时，注药后30 min、1 h、2 h、4h、8h明显长于注药前（t=3.2236、3.3965、3.7405、3.9620、3.9334、3.7100，P＜0.01）。伊布利特组 QTc平均恢复时间（1.83±0.14）h，胺碘酮组 QTc平均恢复时间（13.58±4.27）h，伊布利特组 QTc平均恢复时间短于胺碘酮组（t=15.783，P＜0.01）。见表 3。

2.4 不良反应 在静脉注药转复过程中，伊布利特组出现窦性心动过缓1例、室上性早搏1例、房室传导阻滞1例、短阵室性心动过速1例，共4例，均于30 min内自行消失；胺碘酮组出现窦性心动过缓3例、室性早搏2例、低电压2例，共7例，室性早搏持续6 h以上，窦性心动过缓长达24 h以上。两组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义（χ2=0.4690，P＞0.05），但伊布利特组的不良反应持续时间较胺碘酮组短［（0.38±0.10）h比（16.75±8.39）h，t=11.195，P＜0.01］。两组患者治疗前后血尿常规、肝肾功能等检验指标无明显变化。

3 讨论

《2006年美国心脏病学学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）/欧洲心脏病学会（ESC）房颤诊疗指南》[5]推荐，伊布利特是持续7天以内房颤的首选药物，以及房颤持续7天以上的一线药物。2011年美国心脏病学会基金会（ACCF）/美国心脏协会（AHA）/心律学会（HRS）房颤治疗指南中伊布利特被归为Ⅰ类药物，A级推荐用于房颤的药物转复[6]。在某些情况下，伊布利特可以替代直流电体外转复，其疗效甚至优于电转复[7]。本研究结果显示：①伊布利特组患者 30 min、3 h、12 h、24 h 内的转复率高于胺碘酮组，平均转复时间短于胺碘酮组，伊布利特静脉推注后几分钟或十几分钟即可见效，不需静脉维持.②伊布利特对胺碘酮转复失败患者的转复率为61.90%，而胺碘酮对伊布利特转复失败患者无效.③两组患者的QTc注药后均显著延长，但伊布利特组患者的QTc于注药后2 h恢复至注药前状态，胺碘酮由于需要持续维持用药，至注药后8 h仍未恢复至注药前状态。伊布利特组患者的不良反应能在1 h内不需特殊处理即自行消失[8]，而胺碘酮组患者不良反应开始消失时间均在6 h以上，部分不良反应长达24 h以上。

表1 两组患者基线资料（±s）

表1 两组患者基线资料（±s）

左房内径（mm）伊布利特组 33 19/14 56.31±15.43 167.94±10.62 76.55±9.78 28.44±17.29 99.16±18.02 37.86±5.10胺碘酮组 39 20/19 54.86±13.72 169.57±11.18 74.84±10.12 26.86±19.05 97.84±16.93 38.91±4.79 χ2/t值 0.2852 0.4220 0.6306 0.7254 0.3657 0.3200 0.8997 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05组别 例数 男/女 年龄（岁）身高（cm）体重（kg）房颤持续时间（d）心室率（次/min）原发病高血压（例） 风心病（例） 冠心病（例）伊布利特组 130.74±15.26 82.68±11.75 4.26±0.18 381.36±97.15 62.35±5.49 12 5 15胺碘酮组 129.60±14.81 80.96±13.02 4.24±0.21 378.72±89.54 64.08±5.62 14 8 14 χ2/t值 0.3209 0.5875 0.4295 0.1199 1.3152 1.6839 0.3472 0.6787 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05组别 收缩压（mm Hg）舒张压（mm Hg）血清钾（mmol/L）QTc（ms）LVEF（%）

表2 两组患者房颤转复率及平均转复时间［±s，例数及百分率（%）］

表2 两组患者房颤转复率及平均转复时间［±s，例数及百分率（%）］

组别 例数 30 min内转复 3 h内转复 12 h内转复 24 h内转复 平均转复时间（min）伊布利特组 33 17（51.52） 22（66.67） 24（72.73） 24（72.73） 34.52±26.73胺碘酮组 39 6（15.38） 11（28.21） 15（38.46） 18（46.15） 326.18±210.40 χ2/t值 10.7330 10.6500 8.4538 5.1932 7.9009 P值 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.05 ＜0.01

表3 两组患者治疗前后QTc的变化（±s，ms）

表3 两组患者治疗前后QTc的变化（±s，ms）

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05

组别 例数 注药前 注药结束时 注药后30 min 注药后1 h 注药后2 h 注药后4 h 注药后8 h伊布利特组 33 381.36±97.15 429.74±99.13a465.42±101.25a429.27±97.32a389.49±98.24 386.61±100.52 383.90±98.33胺碘酮组 39 378.72±89.54 448.29±100.74 450.51±96.98 461.25±104.73 463.62±99.45 464.33±102.26 460.75±105.11

伊布利特属于甲基磺酰胺类衍生物，具有传统Ⅲ类抗心律失常药物共有的作用机制，即抑制复极时K+外向电流，延长动作电位时间，延长心肌的有效不应期，还具有独特的作用机制：①促进平台期缓慢内向Na+电流；②促进平台期内向Ca2+电流。胺碘酮则没有此两项作用。这两项有别于传统Ⅲ类抗心律失常药物的特点，能够降低心房肌不应期的离散度，从而阻断折返环，恢复窦性心律。伊布利特具有多种离子通道作用，但对K+通道较胺碘酮更具有高度选择性，对Na+和Ca2+通道的作用是轻度激活而不是抑制，同时延长心房肌有效不应期的作用强于心室肌（约为后者的10倍），可使心房肌有效不应期延长90%～100%，终止房颤的作用更强[9,10]，而且不易发生窦房结抑制而引发较长的窦性停搏。动物实验证实，酸伊布利特通过延长犬房颤时的心房不应期、心房肌电传导的速度及折返波长，提高心房肌频率的自适应性，逆转犬高右房快速起搏48 h的心房肌电重构，可预防阵发性房颤发生[11]。但是由于伊布利特延长复极及3相动作电位，在平台期使Ca2+内流增多，跨壁复极异质性有所增加，易诱发早期后除极，可能是伊布利特致室性心律失常的机制之一。

综上所述，伊布利特为新型Ⅲ类抗心律失常药物，具有起效快、转复律高、代谢快、不良反应可自行消失的优点[12-14]。但目前多项临床观察显示，其有致短阵室性心律失常的危险[15]，需用药前严格筛查适应证，剔除电解质紊乱、心力衰竭、QTc延长及有室性心律失常病史的患者，并在严密心电监护下注药，直至用药后QTc恢复正常。

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Comparative study of efficacy and safety between Ibutilide and Amiodarone for cardioversion of persistent atrial fibrillation to sinus rhythm

XIAO Yu-qin.The First Department of Internal Medicine， the Tenth People’s Hospital of Zhengzhou City， Zhengzhou 450052，China

Objective To compare the efficacy and safety between Ibutilide and Amiodarone in cardioversion of persistent atrial fibrillation（PAF）.Methods During March 2012 to may 2014， 72 patients with PAF admitted from the first department of internal medicine， tenth people’s hospital of Zhengzhou city were randomly divided into two groups： the Ibutilide group（33 cases） were treated with Ibutilide to covert sinus rhythm（dosage： patient weight≥60 kg， the first dose was 1 mg； patient weight＜60 kg， the first dose was 0.01 mg/kg） and the Amiodarone group（39 cases） were treated with Amiodarone to covert sinus rhythm （dosage： patient weight≥60 kg， the first dose was 300 mg； patient weight＜60 kg， the first dose was 5 mg/kg）.The conversion rate of 30 min， 3 hours， 12 hours， 24 hours with patients in two groups after treatment were compared，and the drug adverse reactions in the process were record.Results Conversion rate within 30 min， 3 hours， 12 hours， 24 hours in Ibutilide group were significantly higher than that of the Amiodarone group （χ2=10.7330，10.6500，8.4538，5.1932，P＜0.01 or P＜0.05）.The average cardioversion time ine Ibutilide group was significantly shorter than that of the Amiodarone group （t=7.9009，P＜0.01）.QTc recovery time of the Ibutilide group was shorter than that of the Amiodarone group （t=15.783，P＜0.01）.There was no significant difference in the rate of adverse reactions occurred between two groups（χ2=0.4690，P＞0.05）.Adverse reactions duration of the Ibutilide group were shorter than that of the Amiodarone group［（0.38±0.10）h vs（16.75±8.39）h，t=11.195，P＜0.01］.Conclusion Compared with Amiodarone， for persistent atrial fibrillation， the cardioversion rate of Ibutilide is high， the reversal time of Ibutilide is short， the adverse reactions of Ibutilide disappeared quickly.

Atrial fibrillation；Persistent；Ibutilide；Amiodarone；Cardioversion

450052 河南省郑州市，郑州市第十人民医院内一科

10.3969/j.issn.1672－5301.2014.09.019

R541.7

A

1672-5301（2014）09-0837－04

2014-06-16）